11-nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad-dr barahona-cmc agosto 2013

Nuevas perspectivas en

farmacoterapia de la obesidad

Dr. Mauricio Barahona, MSc.

Colegio de Médicos y Cirujanos

10 de agosto 2013

1. Lo que tenemos

2. Lo que esperamos tener

3. Lo que debemos hacer



Historia de los fármacos antiobesidad

Año Fármaco Efectos adversos

1893

1933

1937

1971

1997

2000

2010

Hormona tiroidea

Dinitrofenol

Anfetaminas

Aminorex

Fenfluramina

Fenilpropanolamina

Sibutramina

Tirotoxicosis

Cataratas-neuropatías

Adicción

Hipertensión pulmonar

Valvulopatías

Hemorragia intracerebral

Eventos cardiovasculares

Valenzuela, 2002. Obesidad. Segunda Edición, Editorial Mediterráneo, Chile

Feniletilamina

Adrenalina

Clobenzorex

AnfetaminaEfedrina

Dopamina

Dietilpropión

Fentermina

Fenproporex

NoradrenalinaMazindol

Sibutramina

Fármacos antiobesidad de acción central

Anorexigénico

Sacietógeno

Lipolítico / Termogénico (β3)

Glicerol

Oxidación

de ácidos

grasosCentro del hambre / Centro de la saciedad

Hipotálamo

PÉRDIDA DE

PESOCentral Periférico

LipasaTG

AdenilciclasaATP 3,5-AMPc

Mecanismo de Acción de los Derivados de la

Feniletilamina

CALOR

Sibutramina

Pérdida

de peso

Saciedad

Efecto

termogénico

β1 / 5HT2A/2C

β3

S.T.O.R.M.

Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance

James, P. et al. The Lancet 2000; 356:2119-2125

Aleatorización a los 6 meses en los que perdieron >5% de peso corporal.

Peso c

orp

ora

l (lb.)

Meses20 64 108 1412 1816 20 22 24

Placebo

Sibutramina 10-20 mg/d

Mantenimiento del peso

195

200

205

210

215

220

225

230Pérdida

de peso

Sibutramine Cardiovascular OUTcomes Trial

2010

Number of Sites per Country

Australia: 17

Belgium: 18

Brazil: 10

Czech Republic: 29

Denmark: 8

France: 21

Germany: 28

Hungary: 19

Italy: 18

Mexico: 13

Poland: 30

Portugal: 2

Romania: 13

Slovakia: 17

Spain: 26

United Kingdom: 28

Centros de SCOUT

297 centros - 16 países: 10,744 pacientes

Austrália

Mexico

Brasil

Europa

Inclusión: 3 grupos de riesgo pre-especificados

ECV Pre-existente

ECV (sin DM) ECV + DM

SIN ECV

SIN DIABETES

(con FR de ECV)

HTA controlada

Dislipidemia

Tabaquismo

Nefropatia

diabética o

microalbuminuria

Cardiopatía coronariana

IAM previo

Angina

Stent

Nefropatia diabética con

microalbuminúria

ECV

AVC no hemorrágico

Enfermedad Arterial Periférica

Angioplastia Percutánea

Amputación

Claudicación

Bypass arteria de MI

Ambos

0.1 1 10

Eventos CV totales

IAM no fatal

AVC no fatal

Muerte cardiovascular

Muerte por cualquer causa

A Favor de Sibutramina

N=4906

A favor de Placebo N=4898

4.1 % 3.2 %

2.6 % 1.9 %

4.5 % 4.7 %

8.5 % 8.2 %

Sibutramina Placebo

11.4 % 10.0 %

RIO: Cambios de peso y cintura

Van Gaal LF et al: Lancet. 2005;365:1389-1397.

-10

-8

-6

-4

-2

0

SemanasCam

bio

de

pe

so

de

sd

e l

a b

asal

(kg

)

0 12 24 36 52 LOCF

Placebo

Rimonabant 5 mg

Rimonabant 20 mg

*

†

-10

-8

-6

-4

-2

0

Cam

bio

de C

ircu

nfe

ren

cia

ab

do

min

al (c

m)

0 12 24 36 52 LOCF

* p<0.001 vs. placebo

† P=0.002 vs placebo

*

†

Semanas

“La era post-sibutramina”

Cheung, B. (2011). Drug saf ; 34 (8): 641-60.

Selección del paciente

Duración del tratamiento

Identificar No respondedores

<2 Kg/mes

Fármacos antiobesidad disponibles en

Costa Rica

Listado oficial de drogas estupefacientes, psicotrópicos y precursores. Ministerio de Salud, Costa Rica

Droga Potencia Nombre comercial

Uso corto plazo (3 meses)

Anfepramona 75mg Neobes®

Mazindol 2 mg Solucaps®

Fentermina 15 y 30 mg Duromine®/ Terfamex®

Uso a largo plazo (2 años)

Sibutramina 10 y 15 mg Raductil®

Orlistat 60 y 120 mg Xenical® / Adelex®

Pérdida

de peso

Anorexígeno

Efecto

termogénico

ADRβ2

β3

Anfepramona(dietilpropión)

Anfepramona(dietilpropión)

• Análogo de anfetamina, simpáticomimético indirecto

• Inhibidor de la recaptación de DA y NE

• 1959: se inicia su uso para tratar sobrepeso

• 1973: dosis de 75 mg/d por 6 meses demostró

pérdida de peso -11.6 kg vrs placebo

(McKay, 1973).

• 2009: dosis de 50 mg bid efectiva y segura

• Efectos secundarios: xerostomía, insomnio

• Presentaciones de liberación lenta (Dialicels®)

Ioannides-Demos et al. (2011). J Obes 2011: 179674.

Anfepramona

Morín et al. (2007). Rev Mex Cardiol; 18 (1): 9-16.

n= 60

6 meses

75 mg/d LL

70

80

90

100

110

120

130

0 30 60 90 120 150 180 195 210

mm

Hg

Días

Placebo (PAS) Placebo (PAD)

Anfepramona (PAS) Anfepramona (PAD)

Anfepramona

Morín et al. (2007). Rev Mex Cardiol; 18 (1): 9-16.

n= 60

6 meses

75 mg/d LL

PAS

PAD

Anfepramona

Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65.

n= 69

12 meses

50 mg bid

Anfepramona

Cercato et al. (2009). Int J Obes 33: 857-65.

n= 69

12 meses

50 mg bid

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Basal 3 meses 6 meses

Depresión

Ansiedad

Pérdida

de peso

Anorexígeno

Efecto

termogénico

ADRβ2

β3

Fentermina

• Análogo de anfetamina, simpáticomimético indirecto

• Inhibidor de la recaptación de DA y NE

• 1950: aprobado para uso a corto plazo en Estados Unidos

y Australia

• 1968 y 1984: Ha sido evaluado como monoterapia (Munro

et al, 1968 y Weintraubet al, 1984)

• 1990s: Se ha evaluado en combinación con fenfluramina y

fluoxetina

• 2000s: Actualmente combinación con topiramato y

pramlintide

• Dosis: 15-30 mg/d

• Efectos secundarios: xerostomía, insomnio

Fentermina


Kim et al. (2006). Yonsei Med J; 47 (5): 614-25.

• n= 68

• 3 meses

• Dosis: 37.5 mg/d

• Pérdida de peso= -6.7 kg

• Pérdida de cintura= -6.2 cm

• No hubo diferencias significativas en PAS,

PAD, FC vrs placebo

Efectos en la reducción de peso y seguridad en

terapia de corto plazo con fentermina en

personas obesas en Korea

Kang et al. (2010). Diabetes Obes Metab; 12 (10): 876-882.

n= 300

3 meses

30 mg DCR

PP > 5%: 96%

PP> 10%: 63%

Sin cambios

significativos en

PAS, PAD, FC

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Basal 3 meses

Δ CINTURA

Δ PESO

Estudio aleatorizado para investigar los efectos de la

nueva formulación de liberación controlada para

tratamiento de obesidad

Hendricks et al. (2011). Diabetes Obes Metab; 19 (12): 2351-60.

n= 300

12 meses

14% normotensos

52% pre-hipertensos

34% hipertensos

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Basal 6 meses 12 meses

Δ PAS

Δ PAD

Efectos en la presión arterial, frecuencia cardiaca , pérdida y

mantenimiento de peso en terapia prolongada en

farmacoterapia con fentermina para tramiento de la obesidad

Hiporexigénico

Lipolítico

Glicerol Oxidación de ácidos

grasos

Hipotálamo Centro del

hambre

Central Periférico

LipasaTriglicéridos

AdenilciclasaATP 3,5-AMPc

Hígado

Triglicéridos

Clobenzorex

Anorexígenos de acción central

•Pacientes con enfermedad cardiovascular

•Hipertensión moderada a severa

•Hipertensión no controlada

•Glaucoma

•Hipertiroidismo

•Historia de abuso de drogas

•Hipersensibilidad a drogas simpáticomiméticas

•Pacientes que han utilizado IMAO o IRSS en los

últimos 14 días

Contraindicaciones


Orlistat: Tetrahidrolipstatina (Streptomyces toxyricini)

Mecanismo de acción Inhibición de la lipasa pancreática

30% la absorción intestinal de la grasa ingerida

Colesterol y vitaminas solubles

Lipasa gastrointestinal

Triglicéridos Triglicéridos

Lumen intestinal

aprox.1/3 de la dieta de triglicéridos se excretan sin

cambios por las heces, la absorción de colesterol y

vitaminas solubles disminuye

XENDOS: Efecto de la terapia a largo plazo

con Orlistat en el peso corporal

-4.1 kg

-6.9 kg

p<0.001 vs placebo

0 52 104 156 208-12

-9

-6

-3

0

Week

Change in

weight (kg)

Torgenson et al. Diabetes Care 2004; 27:155

Placebo

Orlistat

Orlistat

Indicaciones

• Sobrepeso / Obesidad

• Dislipidemia

• Estreñimiento

• CI de fármacos de acción central

• “Gran comedor”

Medicamentos aprobados para otros

usos que producen pérdida de peso

Medicamento Uso aprobado

Buproprion Antidepresivo-Antifumado

Zonisamida Anticonvulsivante

Topiramato Anticonvulsivante

Exenatide Análogo GLP-1

Metformina Resistencia a la insulina

Glucagon-like peptide 1 Hipoglicemiante

Amylina Hipoglicemiante

Efecto de Topiramato en el peso corporal

Week

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

-16

Body Weight

(% change)

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

2

0

*Placebo

Topiramate 96 mg/d

Topiramate 192 mg/d

Topiramate 256 mg/d

Van der Merwe T et al. 12th European Congress on Obesity; 2003.

Van Gaal L et al. 12th European Congress on Obesity; 2003.

Pérdida de peso con Exenatide a 82 semanasAnálogo de GLP-1

Mean (SE). No additional diet and/or exercise counseling were provided by the trials.

Blonde L, et al. Diabetes Obesity Metabolism. 2006;8:237-354

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90-5

-4

-3

-2

-1

0

Time (wk)

Placebo-Controlled Open-Label Extension(All patients10 mg BID)

-4.4 ± 0.3 kg

-3.5 ± 0.2 kg

Mean Baseline Weight

99.4 kg

98.4 kg

82 Week ITT

82 Week Completer

DW

eig

ht

(kg

)

1. Lo que tenemos





Nuevas drogas anti-obesidad

www.antiobesityresearch.com


Nuevas drogas anti-obesidadMetabolismo de los Ácidos Grasos

Nuevas drogas anti-obesidadTejido Adiposo-Adrenérgicos β3

Código Molécula Laboratorio

β3R GR265261 GSK

β3R BRL-35135 MSD

β3R ZD-2079 Astra Zeneca

β3R Ecopipam Schering Plough

β3R Tesofensine Neurosearch A/S

β3R AZ-40140 Ashai-GSK


Nuevas drogas anti-obesidadSerotoninérgicos


5HT2CR Vabicaserin Wyeth

5HT6R Ro 43-68554 Roche

5HT6R LY-482518 Lilly

5HT6R SB-399885 GSK

5HT6R MS-245 MSD

5HT6R PRX-07034 EPIX


Nuevas drogas anti-obesidad

Bloqueadores CB-1


CB1R CP-945598 Pfizer

CB1R Teranabant MSD

CB1R Rimonabant Sanofi-Aventis

CB1R Slv-319 Solvay/BMS

CB1R Surinabant Sanofi-Aventis

CB1R AVE1625 Sanofi-Aventis



25 categorías

Más de 400 moléculas en estudio

Lorcaserin (Belviq®)

Aprobado FDA 27 junio, 2012

IMC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas

Activador de los receptores 2C para serotonina en hipotálamo

Efecto sacietógeno

Pérdida de peso a 1 año: 3.0-3.7%

Nuevas Combinaciones de drogas Anti-Obesidad

en ensayos clínicos

Combinación Nombre Compañía

Fentermina + Topiramato Qnexa® Vivus

Bupropion + Naltrexona Contrave® Orexigen

Bupropion + Zonisamida

Empatic®

(Excalia®)

Orexigen

Pramlintide + Leptina Amylin

Fentermina (7.5-15 mg) + Topiramato (46-92 mg) XR

(Qsymia®)

Aprobado FDA 17 julio, 2012I

MC >30 ó >27 Kg/m2 con comorbilidades metabólicas

Fentermina (anorexígeno) + Topiramato (anticonvulsivante

y antimigrañoso)

Pérdida de peso a 1 año: 6.7-8.9%

Efecto de la terapia de 56 semanas con Qnexa®(fentermina + topiramato) en el peso corporal

Vivus press release 9/09

Bo

dy W

eig

ht

Ch

an

ge (

%)

0

-8

-2

-4

-6

-10

-12

ITT-LOCF

Completers

-2.5%

-5.1%

-11.0%

-14

-16

-1.6%

-7.0%

-14.7%

Placebo Low-dose Full-dose

1. Lo que tenemos





Efecto aditivo de las terapias para la obesidad

Wadden TA: Arch Intern Med. 2001;161:218.

*P<0.05 vs medicación solamente.

Cam

bio

de

pes

o (

%)

Tiempo (meses)

0 2 4 8 12106

Medicación

Medicación + tx conductual

Medicación + tx conductual

+ dietoterapia

*

*

-25

-20

-15

-10

-5

0

Pirámide de Tratamiento de la Obesidad

Dieta Actividad Física

Modificación de

Estilo de Vida

Farmacoterapia

Cirugía

www.obesityonline.org



1. Usar racionalmente los

medicamentos que tenemos

2. Esperar con actitud crítica los

nuevos medicamentos

3. Intensificar cambios en el

estilo de vida

CONCLUSIONES

11-nuevas perspectivas en farmacoterapia de la obesidad-dr barahona-cmc agosto 2013

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