Eur Respir April01 de septiembre 2013vol.22no.129227-235Asma Refractaria Severa: una actualizacinReinier RL WeneryElisabeth H. BelResumenEl asma es una enfermedad heterognea en la que el control adecuado del asma no se puede lograr en una proporcin sustancial a pesar de las posibilidades de tratamiento disponibles en la actualidad.Este subgrupo se ha definido como el asma "refractaria severa".En los ltimos aos se han hecho progresos considerables en cuanto a una definicin ms exacta del asma severa refractaria. Se ha postulado un enfoque sistemtico para evaluar al paciente con asma. Adems, est en curso una clasificacin ms detallada de distintos fenotipos para elegir el tratamiento adecuado para el paciente adecuado.Y, nuevas opciones de tratamientos teraputicos dirigidos estn actualmente en desarrollo para proporcionar posibles nuevos objetivos para mejorar el estado de la enfermedad, los sntomas y la calidad de vida.Esta revisin proporcionar una actualizacin sobre los ltimos avances en relacin con todos estos dominios.IntroduccinLa mayora de los pacientes con asma se pueden tratar eficazmente con los medicamentos actualmente disponibles.Sin embargo, una proporcin significativa de los pacientes etiquetados como "asma refractaria severa" siguen siendo un reto para el mdico tratante.El asma refractaria severa abarca una variedad de subfenotipos de asma que no responden a la terapia estndar actual,es decir, las altas dosis de glucocorticoides inhalados en combinacin con 2-agonistas de accin prolongada (LABA).El manejo del asma severa es asociado con un alto y desproporcionado consumo de recursos sanitarios. Adems, existe una necesidad clnica insatisfecha.Por lo tanto, muchas investigaciones se encuentran actualmente en curso sobre temas como la evaluacin, subfenotipos y novedosas modalidades de tratamiento para el asma severa. Esta revisin se centrar en los avances ms recientes de la investigacin sobre el asma refractaria severa.DEFINICIN DE ASMA GRAVE REFRACTARIADurante la ltima dcada, muchos esfuerzos se han dirigido hacia la definicin de asma refractaria severa.El avance ms importante abarca la distincin entre el asma no controlada, asma de difcil control y asma refractaria severa.Todo comenz en 1999 cuando un Grupo de Trabajo de la Sociedad Respiratoria Europea (ERS) define al asma de difcil control como "asma no controlada a pesar de que quedan los glucocorticoides inhalados a dosis altas con o sin glucocorticoides sistmicos", y el asma no controlada como "sntomas persistentes de asma o exacerbaciones recurrentes" (tabla 1).Un ao ms tarde, la definicin del asma refractaria severa de la Sociedad Torcica Americana (ATS) fue muy similar, e incluye seis criterios que especifica el control del asma.En 2010, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) aade la sensibilidad (capacidad de respuesta) al tratamiento a la definicin, as como el riesgo futuro como un indicador para el control del asma.La OMS distingue tres subtipos de asma grave: 1) el asma severa no tratada, 2) difciles de controlar el asma severa, y 3) el asma grave refractaria.En 2011, la Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores introdujo el trmino asma problemtica" para cubrir todos los pacientes con asma "de mal control" y publica un algoritmo sobre cmo distinguir: asma de difcil control de asma refractaria severa.Este algoritmo habla de todos los factores que pueden hacer al asma difcil de controlar, incluyendo la falta de adherencia al tratamiento, la tcnica de inhalacin inadecuada, la continua exposicin a desencadenantes ambientales y comorbilidades.Un grupo de trabajo conjunto de la ERS y la ATS publicar las ltimas recomendaciones sobre la identificacin, evaluacin y el tratamiento de los pacientes con asma grave refractaria en un futuro prximo.

Tabla 1.Evolucin de la definicin de asma "grave"

Organizacin, aoPlazoDefinicin

ERS, 1999Asma de difcil controlAsma no controlada a pesar de que queda glucocorticoides inhalados a dosis altas con o sin glucocorticoides sistmicos.

Asma no controladaSntomas de asma persistente o exacerbaciones recurrentes

ATS, 2000Asma refractaria graveSegn un Grupo de Trabajo de la ERS incluidos los criterios que especifica el control del asma

OMS, 2010La adicin de la capacidad de respuesta al tratamiento y el riesgo futuro como un marcador para el control del asma

IMI, 2011Asma mal controladaAlgoritmo para distinguir el asma difcil de controlar de asma refractaria severa

ATS / ERS, 2013Las ltimas recomendaciones sobre la identificacin, evaluacin y el tratamiento de los pacientes con asma grave refractaria

ERS: Sociedad Respiratoria Europea, ATS: Sociedad Torcica Americana, OMS: Organizacin Mundial de la Salud; IMI: Iniciativa sobre Medicamentos Innovadores.Factores agravantes y comorbilidadesDistinguir el asma grave refractaria del asma difcil de controlar es muy importante porque identifica los pacientes que pueden beneficiarse de los nuevos y, a veces, costosos tratamientos.Un alto porcentaje de los pacientes que presentan una etiqueta con asma severa o difcil de controlar en realidad no tienen asma refractaria severa.Los primeros estudios ya hicieron hincapi en que las condiciones comrbidas o tratamientos inadecuados pueden interferir con el control del asma y la gravedad de los sntomas.Claramente, una evaluacin sistemtica es de gran valor, como ha sido demostrado por varios grupos de investigacin.Este enfoque puede revelar un diagnstico incorrecto y condiciones comrbidas que agravan el asma, tales como reflujo gastroesofgico, apnea obstructiva del sueo, enfermedad de los senos paranasales, infecciones respiratorias recurrentes y obesidad.Adems, la falta de adherencia al tratamiento con glucocorticoides inhalados y las tcnicas de inhalacin incorrectas estn frecuentemente encontrados como factores que perpetan el asma mal controlada.El direccionamiento y el tratamiento de estos factores han sido demostrados para dar lugar a mejores resultados clnicos. Una evaluacin sistemtica de los pacientes con asma de difcil control debe incluir la confirmacin del diagnstico de asma, la evaluacin de la gravedad de la enfermedad, la evaluacin de factores de riesgo, comorbilidades y otros factores que impiden el control del asma.Nunca se ha acordado un protocolo estndar para la evaluacin del asma de difcil control, pero se ha publicado recientemente una visin global de las investigaciones a las que estos pacientes podran o deberan ser sometidos.En esta revisin, los autores hacen hincapi en que la realizacin de tales investigaciones en un centro multidisciplinario dedicado con especial inters y experiencia en el manejo de estos pacientes.Subfenotipos de asma refractaria severaEl asma refractaria severa es una enfermedad heterognea, y en los ltimos aos han sido identificados varios fenotipos clnicos por el uso de anlisis de conglomerados supervisados y no supervisados.Estos fenotipos se caracterizan por diferentes caractersticas clnicas y fisiolgicas, lo que probablemente refleja separada inmuno-patologas.Por lo tanto, la caracterizacin de sub-fenotipos de asma severa puede ser muy til en la comprensin de la fisiopatologa subyacente y puede ser utilizado para orientar el tratamiento.En el Programa de Investigacin del Asma Severa (SARP) se identificaron cinco subfenotipos mediante anlisis de conglomerados no supervisados de los cuales tres eran asma grave.Un grupo de asma grave constituida principalmente de pacientes con aparicin temprana asma alrgica grave con muy bajo volumen espiratorio forzado en 1s (VEF1), un segundo grupo de pacientes tena principalmente aparicin tarda de asma no atpica, dependiente de esteroides con obstruccin de las vas respiratorias y un tercer grupo estaba caracterizado principalmente por mujeres obesas con asma de aparicin tarda y con reduccin de la funcin pulmonar.En otro estudio de referencia que utiliz el anlisis de conglomerados para identificar los fenotipos de asma, tambin incluy la eosinofilia en el esputo.Esto llev a un agrupamiento ligeramente diferente de los pacientes con asma severa, incluyendo un grupo de asma severa atpica de aparicin temprana, un grupo de pacientes predominantemente masculinos con asma de inicio tardo con severa inflamacin eosinoflica persistente de las vas respiratorias, y un grupo de mujeres obesas con asma de inicio tardo sin eosinofilia (tabla 2).

Tabla 2.Fenotipos identificados de asma grave refractaria

1. Asma alrgica severa de inicio temprano.

2. Asma con predominio de inflamacin de inicio tardo no atpica, con limitacin del flujo areo.

3. Aparicin tarda obesos asma preponderante femenina

En la actualidad, un proyecto paneuropeo (U-BIOPRED) se lleva a cabo a una mayor huella de los distintos fenotipos de asma grave mediante la integracin de datos de alta dimensin de procesos invasivos (biopsia bronquial) y no invasivos (sangre, esputo y el aire exhalado) y resultados reportados por los pacientes, y usando un innovador enfoque de la biologa de sistemas.El tratamiento actual del asma severaDe acuerdo con las guas actuales (Iniciativa Global para el Asma, Programa Nacional de Educacin y Prevencin del Asma y de la Sociedad Torcica Britnica), el tratamiento de los pacientes con asma severa est constituido de glucocorticoides inhalados u orales a dosis altas en combinacin con LABAs (2-agonistas de accin prolongada) y/o medicamentos de control adicionales.Glucocorticosteroides inhaladosLos glucocorticosteroides inhalados en dosis altas, a veces incluso en dosis mayores a las mximas recomendadas, se usan para tratar a los pacientes con asma grave. Sin embargo, no hay evidencia de que estas dosis ultra altas conducen a un mejor control del asma, a mejorar la funcin pulmonar o a mejorar la calidad de vida relacionada con el asma.Los cuidadores necesitan darse cuenta que tales dosis altas de esteroides inhalados puede estar asociada con efectos secundarios sistmicos a largo plazo, incluyendo supresin adrenal, adelgazamiento de la piel, equimosis, reduccin de la densidad mineral sea, glaucoma y cataratas.Por lo tanto, las dosis mayores que las recomendadas habitualmente no deben ser prescritas para los pacientes con asma severa.Sin embargo en muchos casos se requiere un tratamiento anti-inflamatorio sistmico con dosis bajas de glucocorticosteroides sistmicos para mantener un cierto grado de control del asma.2-agonistasNo hay duda de que tanto 2-agonistas de accin corta (SABAs)y LABAs mejoran el control del asma y reducen las exacerbaciones de asma.Sin embargo, (inintencionadamente) el uso excesivo de SABAs paradjicamente puede dar lugar a resultados desfavorables para el asma, con la prdida de la eficacia y aumento de la hiperreactividad de las vas respiratorias.Adems, el cese repentino de 2agonistas regulares puede llevar a una nueva broncoconstriccin como resultado de dependencia farmacolgica.Afortunadamente, el estrecho cuidado en el uso excesivo de 2-agonistas puede dar lugar a un mejor control del asma.Por lo tanto, los SABAs deben ser prescritos slo cuando sea necesario.Tambin el uso de LABAs se ha asociado con efectos adversos desfavorables, incluyendo un aumento del riesgo de las exacerbaciones graves y muertes relacionadas con el asma, en particular, si no se combina con glucocorticosteroides inhalados.Aunque los glucocorticoides inhalados se prescriben a menudo en una combinacin (fija) con un LABA, se necesitan instruccin y supervisin cuidadosa para evitar posibles efectos secundarios negativos en los pacientes seleccionados.Varias 2-agonistas (ultra-LABA) administrados una vez al da; como: indacaterol, carmoterol, olodaterol, vilanterol y LAS100977 son actualmente objetos de investigacin.Debido a los efectos secundarios descritos anteriormente, los 2-agonistas una vez al da tambin deben ser prescritos en combinaciones de dosis fijas.Los resultados de estos ensayos estarn disponibles en el futuro prximo. Los agentes anti-colinrgicosLos agentes anti-colinrgicos se pueden utilizar como una alternativa para los 2-agonistas en el tratamiento de pacientes con asma severa.El tiotropio agente anticolinrgico de accin prolongada (LAMA) ha demostrado ser beneficioso en los pacientes con asma no controlada de moderada a severa con mejora de los sntomas, la funcin pulmonar, y el tiempo hasta la primera exacerbacin.Sin embargo, el aumento de las tasas de mortalidad por causas cardiovasculares han sido reportadas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) que utilizan tiotropioa travs deun inhalador de neblina.Por lo tanto, se debe tener precaucin en la prescripcin de agentes anticolinrgicos de accin prolongada para los pacientes con asma severa y un aumento del riesgo cardiovascular.Nuevas clases de tratamiento broncodilatadorDebido a que la seguridad del tratamiento a largo plazo con 2-agonista en el asma ha sido un tema controversial y sin resolver durante ms de dos dcadas, por lo que se han desarrollado las clases alternativas de tratamiento broncodilatador.Anlogos de pptidos intestinales vasoactivos (VIP) y abridores de canales de potasio,por ejemplo,agonistas de receptores del sabor amargo (TAS2Rs), han mostrado efectos broncodilatadores.Por desgracia, estos frmacos han tenido efecto vasodilatador ms potente que el efecto broncodilatador. En adicin, no est claro qu mecanismo proporciona broncodilatacin en estos abridores de canales de potasio.Adems, combinaciones de los inhibidores de la fosfodiesterasa 3/4 estn actualmente en desarrollo como tratamiento broncodilatador.Sin embargo, en un futuro prximo no es de esperar que estos frmacos estarn disponibles para los pacientes con asma severa persistente.Tratamiento fenotipo-especficaSe reconoce cada vez ms que los diferentes fenotipos de asma responden de manera diferente a los tratamientos para el asma.El fenotipado del paciente con asma severa; por lo tanto, es esencial para asegurar el tratamiento adecuado que se le da al paciente correcto.Asma alrgica severa de inicio tempranoEl subfenotipo de asma alrgica mediada por linfocitos Th2 es el ms comn y mejor entendido del asma refractaria severa.En este fenotipo, la IgE juega un papel importante.Las vas areas de los pacientes que murieron durante un ataque severo de asma han mostrado una alta expresin del receptor de IgE de alta afinidad sobre la superficie de los mastocitos y basfilos, lo que indica que estos pacientes se encontraban en alto riesgo de reacciones y exacerbaciones mediadas por IgE.La terapia anti-IgE ha sido diseada como una terapia dirigida para este sub fenotipo de asma, aunque la prediccin de la respuesta a esta terapia sobre la base de niveles elevados de IgE en el plasma ha sido decepcionante. Los estudios han mostrado que el agente anti-IgE, Omalizumab es un tratamiento seguro y eficaz en el asma alrgica grave.Reduce la tasa de exacerbaciones y mejora el control del asma, lo que permite una reduccin de la dosis de glucocorticoides inhalados y el uso de medicacin de rescate.Asma con predominio de inflamacin de inicio tardo no atpica, con limitacin fija del flujo areoEste fenotipo de asma refractaria severa se caracteriza por un inicio ms tardo en la vida (despus de la edad de 12 aos), inflamacin ms severa (eosinoflica) de las vas respiratorias y la asociacin ms frecuente con rino-sinusitis y poliposis nasal.Tambin hay una asociacin con la sensibilidad a la aspirina, pequeas inflamaciones de las vas respiratorias y eosinofilia persistente.La rino-sinusitis y los plipos nasales crnicos, as como la eosinofilia persistente de las vas respiratorias, son factores de riesgo para el asma no controlada y sus exacerbaciones.Los mdicos deben ser conscientes de que muchos pacientes con asma grave tienen una rino-sinusitis asintomtica crnica en el examen detallado.Dado que se ha demostrado que el tratamiento de la rinosinusitis crnica conduce a un mejor control del asma y un aumento de la funcin pulmonar, la presencia de esta condicin comrbida debe comprobarse de forma rutinaria y tratarse si es necesario.La eosinofilia persistente es la caracterstica ms importante de este subfenotipo de asma refractaria grave.Esto se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y se asocia con limitacin del flujo areo fijo, frecuentes exacerbaciones de asma y hospitalizaciones, y una mayor frecuencia de intubacin.Debido a la asociacin propuesta de eosinofilia persistente con una escasa inflamacin de la va area que podra haber un papel para los glucocorticosteroides ultrafinos inhalados en estos pacientes. Estos frmacos han demostrado una reduccin el nmero de eosinfilos en las biopsias de las vas respiratorias pequeas y una disminucin en la tasa de exacerbaciones de asma.Sin embargo, muchos pacientes con el fenotipo de eosinofilia persistente necesitan glucocorticosteroides sistmicos a dosis bajas para mantener el control del asma en un rango aceptable.Desafortunadamente, el uso crnico de glucocorticosteroides sistmicos dependiendo de la dosis la dosis y el tiempo producen graves efectos secundarios, tales como: osteoporosis, diabetes, hipertensin, formacin de cataratas y miopata.Por lo tanto, es de alta prioridad disminuir los glucocorticoides orales a la dosis ms baja efectiva.Los tratamientos de reduccin de esteroides orales clsicos como el oro, metotrexato y la ciclosporina no han ganado aceptacin debido a los efectos limitados y efectos secundarios significativos.Debido a su importante papel en la propagacin de la inflamacin de las vas respiratorias, la focalizacin de eosinfilos ha demostrado ser una estrategia de tratamiento eficaz para los pacientes con asma grave eosinoflica.Los estudios con el agente anti-interleuquina-5, mepolizumab, mostraron una reduccin significativa de la tasa de exacerbaciones de asma en pacientes con eosinfilos en el esputo a pesar del uso de glucocorticoides inhalados u orales a dosis altas.El tratamiento pareci ser seguro y bien tolerado.El tratamiento con mepolizumab tambin se asoci con un mejor control de los sntomas y la calidad de vida de estos pacientes.Adems, un pequeo estudio en el asma dependiente de esteroides orales mostr que mepolizumab tambin fue eficaz en la prevencin de las exacerbaciones cuando se disminua la dosis de glucocorticosteroides orales.Estudios a gran escala estn ahora en curso para confirmar que este tratamiento puede ser utilizado como un agente economizador de esteroides o incluso como una alternativa para los glucocorticosteroides orales.Asma preponderante en mujeres obesas de inicio tardo Este fenotipo ha sido cada vez ms reconocido en los ltimos aos, probablemente debido a la creciente prevalencia de la obesidad mrbida.La asociacin entre la obesidad y el asma grave es compleja y poco conocida.Los mecanismos propuestos incluyen la limitacin del flujo espiratorio secundaria a factores mecnicos, los efectos pro-inflamatorios del tejido adiposo en las vas respiratorias, y una alta prevalencia de comorbilidades que pueden agravar el asma ya existente, en particular trastornos respiratorios del sueo y la enfermedad por reflujo gastro-esofgico.La obesidad est asociada con la prdida de control del asma, la mala calidad de vida, ms visitas y hospitalizaciones no programadas relacionadas con el asma y la respuesta mitigada al tratamiento con glucocorticoides.La reduccin de peso es el nico tratamiento efectivo para estos pacientes.Se ha demostrado que la reduccin drstica de peso mejora la funcin pulmonar, la hiperreactividad de las vas respiratorias, el control del asma y la calidad de vida.Resultados similares se pueden obtener con la ciruga baritrica.Los trastornos respiratorios del sueo, que son un problema importante en los pacientes obesos, son ms frecuentes en el asma grave, y tambin se asocia con un mal control del asma.La terapia con presin positiva continua de las vas respiratorias ha demostrado que mejora el control del asma y la calidad de vida, aunque no se ha observado cambio alguno en la funcin pulmonar o hiperreactividad de las vas respiratorias.Por lo tanto, los sntomas de los trastornos del sueo deben ser sistemticamente evaluados y se deben realizar la polisomnografa si es necesario.La enfermedad por reflujo gastroesofgico tambin tiene una alta prevalencia en el asma grave.Sin embargo, la mayora de los pacientes son asintomticos, y en pacientes con el tratamiento del asma no controlada de moderada a grave con inhibidores de la bomba de protones no se ha demostrado que mejora el control de la misma.Por lo tanto, tal tratamiento slo se recomienda en el paciente que sufre de sntomas de reflujo gastro-esofgico.Otros tratamientos especficosVarias vas biolgicas han demostrado desempear un papel en la patognesis del asma, y no siempre se superponen con los fenotipos clnicos descritos anteriormente.Por lo tanto, el fenotipo en mltiples niveles es importante para adquirir la respuesta a la terapia dirigida.Han sido identificados varios objetivos para el tratamiento y ahora mltiples drogas son objeto de investigacin (tabla 3).Tabla 3.tratamiento especfico en el asma grave refractaria

TratamientoObjetivoResumen de resultados

OmalizumabAnti-IgEReduccin de la tasa de exacerbacionesMejora la puntuacin del asmaReduccin de glucocorticoides inhalados y medicamentos de rescate

MepolizumabAnti-IL-5Reduccin de la tasa de exacerbacionesReducido eosinofiliaMejora en el control de los sntomas y la calidad de vidaReduccin de las dosis de glucocorticoides orales

ReslizumabAnti-IL-5Reduccin de eosinfilos en el esputoMejora la funcin pulmonarTendencia hacia un mejor control del asma

GolimumabAnti-TNF-No hay mejora en la funcin pulmonarNo se reduce la tasa de exacerbacionesGraves riesgos de infeccin y tumores malignos

EtanerceptAnti-TNF-Resultados inconsistentesMejora en la funcin pulmonar y la calidad de vida en comparacin conningn beneficio clnico / riesgo de mal equilibrio / proporcin de beneficio

DaclizumabAnti-cadena IL2RMejora el control del asma y la funcin pulmonarReduccin del uso de SABAsProlonga el tiempo de las exacerbaciones

SCH527123Anti-CXCR2Pequea reduccin de las exacerbaciones levesReduccin de neutrfilos en el esputo Tendencia hacia la mejora en el control del asma

LebrikizumabAnti-IL13Mejora de la funcin pulmonar

TralokinumabAnti-IL13Mejora de la funcin pulmonarReduccin del uso -agonistaNo hay mejora en el control del asma

AMG 317Anti-IL4RNo tiene efecto sobre el control del asma o exacerbaciones

IL: interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral; IL2R: interleucina-2 receptor; SABA: de accin corta -agonista.Considerando que se ha demostrado que la terapia anti-IL-5 (mepolizumab y reslizumab) es eficaz en la reduccin de las tasas de exacerbacin en el asma eosinoflica, no se observ ningn efecto sobre la funcin pulmonar o hiperreactividad de las vas respiratorias.Otros tratamientos dirigidos, como bloqueadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) (golimumab y etanercept) han demostrado efectos beneficiosos sobre la tasa de exacerbaciones, pero no sobre la funcin pulmonar en los subgrupos de adultos con asma grave con 12% de reversibilidad en el VEF1. Esta disociacin entre las exacerbaciones del asma y la funcin pulmonar, es intrigante, y sugiere que los diferentes mecanismos determinan la permeabilidad de las vas respiratorias en reposo y la incidencia de las exacerbaciones del asma. Los bloqueadores de TNF- no se han desarrollado para el tratamiento de los pacientes con asma severa debido a varios eventos adversos graves, como infecciones pulmonares y tumores malignos.Otras nuevas terapias experimentales incluyen, un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 daclizumab contra la cadena IL-2R de los linfocitos activados.Este agente mostr una mejora en las puntuaciones de asma y la funcin pulmonar.Adems, un antagonista de CXCR2 mostr una modesta mejora en la tasa de exacerbaciones sin mejora en el control del asma en un subgrupo de pacientes de asma con un aumento de los neutrfilos de esputo.Los anticuerpos contra IL-13, lebrikizumab, mostraron mejora de las pruebas de funcin pulmonar, pero ningn efecto sobre la tasa de exacerbacin o sntomas.Otro anticuerpo anti-IL-13, tralokinumab, mostr mejora de la funcin pulmonar sin mejora en las puntuaciones de sntomas de asma, aunque los pacientes parecan necesitar menos medicacin de rescate.En un grupo no seleccionado de pacientes con asma moderada a grave el uso de AMG 317, un bloqueador del receptor anti-IL-4, no mostr ningn beneficio clnico en absoluto.Todos estos anticuerpos monoclonales tenan un perfil de seguridad aceptable.La mayora de estos estudios se han realizado sin un fenotipado adecuado de los pacientes, lo que podra haber dado lugar a resultados falsos negativos.Se necesitan ms estudios para detectar a los pacientes adecuados para el objetivo en cuestin.Tratamiento no farmacolgico "dirigido"La termoplastia bronquialLas investigaciones preliminares con la ablacin por radiofrecuencia del msculo liso bronquial han ofrecido una nueva opcin de tratamiento prometedora para el asma grave refractaria.Varios estudios han demostrado mejorar las pruebas de funcin pulmonar, la hiperreactividad de las vas respiratorias, la calidad relacionada con el asma de la vida y las puntuaciones de sntomas.Otros estudios no confirmaron estos resultados, pero mostraron una disminucin en la tasa de exacerbaciones del asma y las hospitalizaciones.No se observaron complicaciones clnicas a largo plazo, y la funcin pulmonar se mantuvo estable a lo largo de un perodo de 5 aos.Por lo tanto, este mtodo podra ser una opcin razonable para pacientes que no responden al tratamiento actual.Sin embargo, todava no est claro que el resultado clnico responde mejor a este tratamiento y qu subgrupos de pacientes con asma grave se benefician ms.Tratamiento de alturaLa mayora de los pacientes con asma grave se benefician de una estancia en la altura.El clima de altura ofrece disminucin de los niveles de alrgenos de los caros del polvo domstico y la disminucin de la exposicin a plenes, esporas de hongos y la contaminacin atmosfrica.En la altura los pacientes pueden beneficiarse de un trabajo inferior de la respiracin debido a la reduccin de la densidad del gas, el alivio del estrs y la alta exposicin a la luz ultravioleta, que tiene un potencial efecto inmunomodulador.Un programa de rehabilitacin peridica a gran altura podra ser una buena opcin de tratamiento para los pacientes con asma grave refractaria, independientemente del fenotipo de asma, que se quedan sin control a nivel del mar a pesar de las dosis recomendadas mximo de medicamentos para el asma.

Perspectivas de futuro y conclusionesEl asma grave es una enfermedad heterognea y compleja que requiere un enfoque multidisciplinario.La identificacin del verdadero paciente con "asma grave refractaria" es el primer paso en el manejo.El segundo paso es la identificacin del fenotipo del paciente con la mayor precisin posible.Hasta ahora, slo el fenotipo clnico ha sido utilizado en la prctica clnica para guiar el tratamiento.El anlisis imparcial de agrupamientos ya ha revelado de 3 a 4 subfenotipos de asma grave.En un futuro cercano, los datos integrados de alta definicin probablemente conducirn a fenotipos ms precisos.Esto sin duda mejorar nuestra comprensin de la patoinmunologa de los diferentes fenotipos de asma y ayudar a los mdicos a predecir mejor la historia natural y el pronstico de un paciente con asma.Sin embargo, el resultado ms importante de este enfoque de la medicina sistemas ser el desarrollo de nuevos y mejores objetivos / estrategias de tratamiento para este complejo grupo de pacientes con asma grave refractaria.

Traducido por: Alvaro Pal Araujo Sa