1: nomenclatura de los bisfosfonatos (antiguamente difosfonatos) · 2014. 6. 5. · 2 1:...
TRANSCRIPT
1
2
1: Nomenclatura de los bisfosfonatos (antiguamente difosfonatos)
2: La estructura química es simple, un núcleo P-C-P que atrae y concentra a las sustancias en el esqueleto (afinidad), 2 o 3 hidroxilos (-HO) para su adsorción química a la matriz ósea (anclaje), y una cadena lateral R2 que le otorga potencia anti-resortiva.
3
3: Algunos miembros de la familia de bisfosfonatos y que tienen variantes en la estructura química. (Imagen del libro de H Fleisch).
4
4. Se clasifica a los bisfosfonatos en subgrupos según tengan o no un nitrógeno (N) en su molécula. Algunos son modificaciones químicas de estructuras de base y otros tienen el agregado de otras moléculas (conjugados).
5. En las formulaciones de uso clínicos las moléculas constituyen cristales y contienen agua (hidratos). La calidad farmacéutica está ligada al tamaño pequeño y homogéneo de los cristales.
5
6. A excepción del olpadronato (Todavía no está en uso clínico) los demás bisfosfonatos son muy poco solubles y de allí su baja tasa de absorción por vía oral o los cuidados necesarios para su administración intravenosa.
7: La baja absorción es consecuencia también de factores farmacéuticos (en blanco en el slide) y factores propios del pacientes (en amarillo). Por ello la absorción dados por vía oral es variable y cambiante.
6
8: El secreto de la administración es siempre tener en cuenta la solubilidad de la preparación oral o intravenosa que contiene bisfosfonatos. Ya existen en el mercado algunas formas bebibles en las que 100% del contenido viene en forma soluble.
9. El mecanismo de absorción digestiva es por irritación de contacto. Así la mucosa intestinal se edematiza ensanchando el espacio inter-celular y permitiendo que algunas moléculas solubles pasen a la circulación general. El grado de absorción es muy individual dependiendo de la reactividad de cada persona.
7
10. Típica curva plasmática de absorción por vía oral que muestra una fase de absorción y luego del pico máximo dos fases de eliminación, la primera son moléculas distribuidas por los órganos blandos que vuelven a circular y se excretan por vía renal y la segunda, muy lenta es droga atrapada en el esqueleto que se excreta ante un proceso de resorción en el lugar.
La figura de abajo muestra cierta linearidad entre dosis y excreción urinaria, pero esa característica se pierde con el uso de dosis mayores.
11. La imagen de la izquierda es un esqueleto marcado con bisfosfonato y tecnecio retenido en el hueso. La de la derecha es el mismo paciente un mes después. Esto demuestra que por la acción farmacológica del bisfosfonato el impacto en el esqueleto tiende a disminuir con el tiempo y entonces la importancia de mantener un esqueleto activo.
8
12. Resumen de la farmacocinética de los bisfosfonatos. Como las fases de absorción y distribución son muy rápidas y el compartimento óseo es muy lento, la cinética de los bisfosfonatos en plasma aparece como “un pulso”, y 2 o 3 horas después de una dosis nada prácticamente ya no hay cantidades de droga circulante significativas. Por eso tienen muy pocas interacciones farmacológicas.
13. Curvas de disolución in vitro. Una prueba económica y que conviene solicitar al fabricante para comparar la calidad de las formulaciones orales.
9
14. Dado que un tercio de lo absorbido se suele captar en el esqueleto con importantes variaciones que dependen del estado metabólico (ro = recambio óseo). Puede ocurrir que en un modelo de alto ro (A) la absorción no sea igual que en un modelo de bajo ro (B), por consiguiente las bioequivalencias hechas en sujetos sanos tiene un valor relativo.
15. En un nivel celular los bisfosfonatos son anti-osteoclastos y pro-osteocitos/blastos (mecanismo). Tisularmente inhiben la resorción ósea y aumentan la resistencia (modo de acción), clínicamente se observa aumento de la DMO y otras mejoras y el efecto es anti-fractura.
10
16: típica curva de inhibición de la resorción ósea de un bisfosfonato en un modelo in vitro de células murinas. Estas curvas permiten comparar la potencia anti-resortiva de cada compuesto.
17. Las gráficas de la derecha muestran variaciones de potencia en función de la estructura química.
11
18: Tunelización ósea por los osteoclatos y a la derecha un osteoclasto resorbiendo hueso (Bellido y Plotkin).
19. Típicas marcas fluorescente de la tetraciclinia depositada en los bordes óseos. El espacio entre ambas líneas de arriba y las de abajo indica la cantidad crecida entre 2 y 3 semanas.
12
20. Velocidad de tunelización por osteoclastos en un hueso humano Pagético (A) e inhibición de la misma por un bisfosfonato (B).
21. Burbujas en un osteoclasto gigante afectado por los bisfosfonatos.
13
22. Osteocitos dentro de las lagunas óseas y canalizaciones hacia la superficie.
23. Los corticoides matan osteocitos y osteoblastos. Las células afectadas captan el colorante amarronado.
14
24. En la columna de la izquierda osteocitos en apoptosis y porcentaje de células muertas por corticoides. A la deracha lo mismo pero bajo efectos de bisfosfonatos. Son pués inhibidores de la apoptosis de osteocitos (Bellido y Plotkin).
15
25. Efecto dosis respuesta de la inhibición de la apoptosis de los osteocitos por varios bisfosfonatos. El efecto se produce a concentraciones muy bajas que pueden coincidir o no con las concentraciones anti-resortivas según el compuesto. El IG-9402 o lidadronato es antiapoptótico de los osteocitos y no tiene efectos anti-resortivos. Ambos mecanismos son independientes.
26. La midro y macro arquitectura ósea la fabrican los osteocitos. La mayor diferencia entre huesos sanos y osteoporóticos es la menor densidad de osteocitos de estas últimas (Gráfico de abajo a la derecha, Parfit),en consecuencia preservando mayor npumero de osteocitos se mejora la calidad del esqueleto.
16
27. Resumen de los mecanismos de acción descriptos para los bisfosfonatos.
17
28. A modo de ejemplo el olpadronato tiene varios de los mecanismos desconocidos, pero los expresa a diferentes dosis (cantidad de cruces)
29. Además hay que recordar a grandes dosis los bisfosfonatos tiene efectos físicos sobre la matriz (efecto detergente).
18
30. Los bisfosfonatos pueden expresar varios mecanismos pero en diferentes rangos de dosis. Por ello existen aquellos posológicamente rígidos (etidronato) y aquellos flexibles (olpadronato).
31. La Potencia antiresortiva solo explica uno de los mecanismos y sirve para clasificarlos (pero no nos dice cuál es mejor…)
19
32. Los bisfosfonatos poco potentes pueden no contrarrestar completamente las distorsiones metabólicas de una enfermedad, y los muy potentes pueden crear distorsiones metabólicas iatrogénicas.
CONCEPTO: Unica forma de conocer a los bisfosfonatos es por los estudios clínicos (nunca por los mecanismos). Unica forma de compararlos es por estudios clínicos comparativos (nunca por deducciones mecanicísticas).
20
33. Típica curva biomecánica de carga/deformación. La misma muestra una sección de relación elástica (línea blanca) bajo cuya curva se mide la energía intrínseca (ei), luego del punto de cese sigue una sección plástica (línea blanca) que termina cuando la carga deforma el hueso hasta la fractura. La curva blanca menor son las mismas variables de un hueso osteoporótico que tiene menor resistencia a las cargas y menor ei (fracturas de baja energía). La curva rosa es el efecto teórico de los bisfosfonatos (ver cada compuesto por separado) que aumentan la ei y prolongan la sección elástica.
21
34. El metabolismo óseo es desigual entre los diferentes hueso y aún entre las diferentes partes de un mismo hueso. Por ejemplo el hueso peri-dental se recambia mucho más rápido que el hueso cortical de una tibia. En consecuencia el efecto de los bisfosfonatos es muy desigual según qué parte del esqueleto se lo mida.
35. Otra forma de expresa el efecto desigual es considerando al esqueleto un tubo cuya mayor parte está quiescente (Q) otra en formación (F) y otra en resorción (R). Entonces estas fracciones son también anatómicamente variables y en consecuencia modifican el impacto del bisfosfonato. CONCEPTO: que mejore el cuerpo de una vertebra nada dice de lo que pasa en otros sitios.
22
36, Resumen de los mecanismos posibles que explican el efecto anti-fractura de los bisfosfonatos.
CONCEPTO: No hay que verlos como simples inhibidores metabólicos, son mucho más complejos que eso.
CONCEPTO: Solo los estudios clínicos muestran el efecto final en los pacientes.
23
37: Curvas típicas de la disminución de fracturas en vértebras y cadera bajo tratamientos con un bisfosfonato. Las curvas muestras que la incidencia durante el estudio baja un 59 a 63%, pero también muestran que podría ser un retardo de solo 24 meses en las lesiones.
CONCEPTO: Hay que pedir estudios prolongados siempre.
38: Curva típica de inhibición metabólica según un marcador de resorción (NTX).
39. Tabla comparativa de efectos antifracturas. No son todos iguales incluso comparados con
calcitoninas u hormonales. (la tabla no está actualizada y los datos no viene de estudios
comparativos, por lo tanto suelen ser de poca utilidad clínica, solo
39. Tabla comparativa de efectos antifracturas. No son todos iguales incluso comparados con
calcitoninas u hormonales. (la tabla no está actualizada y los datos no viene de estudios
comparativos, por lo tanto suelen ser de poca utilidad clínica, solo didáctica).
1
39. Tabla comparativa de efectos antifracturas. No son todos iguales incluso comparados con
calcitoninas u hormonales. (la tabla no está actualizada y los datos no viene de estudios
40. El bisfosfonato solo poco puede hacer para tratar la osteoporosis se requieren esquemas
integrales y vigilar estrechamente el cumplimiento.
41. Por ejemplo si se le agrega ejercicio regularmente al tratamiento con bisfosfonato
resultados son mucho mejores. Aparte del efecto muscular el ejercicio mantiene activo el
metabolismo óseo y permite un mejor impacto de la medicación al haber mayor cantidad de
unidades metabólicas activadas.
40. El bisfosfonato solo poco puede hacer para tratar la osteoporosis se requieren esquemas
integrales y vigilar estrechamente el cumplimiento.
41. Por ejemplo si se le agrega ejercicio regularmente al tratamiento con bisfosfonato
resultados son mucho mejores. Aparte del efecto muscular el ejercicio mantiene activo el
metabolismo óseo y permite un mejor impacto de la medicación al haber mayor cantidad de
unidades metabólicas activadas.
2
40. El bisfosfonato solo poco puede hacer para tratar la osteoporosis se requieren esquemas
41. Por ejemplo si se le agrega ejercicio regularmente al tratamiento con bisfosfonatos los
resultados son mucho mejores. Aparte del efecto muscular el ejercicio mantiene activo el
metabolismo óseo y permite un mejor impacto de la medicación al haber mayor cantidad de
Algunos usos clínicos posibles de lo
43. El periodo rosa indica el tiempo en que el comprimido se encuentra en el esófago, en azul
el tiempo de disolución en naranja el tiempo de vaciado gástrico y en amarillo el tiempo de
solubilización en el duodeno (sitio ideal de abso
tiempos.
Algunos usos clínicos posibles de los bisfosfonatos.
El periodo rosa indica el tiempo en que el comprimido se encuentra en el esófago, en azul
el tiempo de disolución en naranja el tiempo de vaciado gástrico y en amarillo el tiempo de
solubilización en el duodeno (sitio ideal de absorción). Distintos comprimidos tienen distintos
3
42.
El periodo rosa indica el tiempo en que el comprimido se encuentra en el esófago, en azul
el tiempo de disolución en naranja el tiempo de vaciado gástrico y en amarillo el tiempo de
rción). Distintos comprimidos tienen distintos
44. Algunos bisfosfonatos (y sus formulaciones) tiene diferente efectos metabólicos
expresados por el % de disminución de los marcadores de resorción. Todos estos tienen sin
embargo el mismo índice de disminución de fracturas, entonces la depresión metabólica no
hace a la eficacia ( si influye en el intervalo de dosis, d= diario, s = semanal y m = mensual). De
mayor importancia es ver las enormes variaciones en los efectos.
CONCEPTO: menos variación
44. Algunos bisfosfonatos (y sus formulaciones) tiene diferente efectos metabólicos
expresados por el % de disminución de los marcadores de resorción. Todos estos tienen sin
de disminución de fracturas, entonces la depresión metabólica no
hace a la eficacia ( si influye en el intervalo de dosis, d= diario, s = semanal y m = mensual). De
mayor importancia es ver las enormes variaciones en los efectos.
CONCEPTO: menos variación es mejor.
4
44. Algunos bisfosfonatos (y sus formulaciones) tiene diferente efectos metabólicos
expresados por el % de disminución de los marcadores de resorción. Todos estos tienen sin
de disminución de fracturas, entonces la depresión metabólica no
hace a la eficacia ( si influye en el intervalo de dosis, d= diario, s = semanal y m = mensual). De
45. Las formas bebibles orales son las menos variables.
46: esquema teórico de uso de bisfosfonatos en osteoporosis.
45. Las formas bebibles orales son las menos variables.
46: esquema teórico de uso de bisfosfonatos en osteoporosis.
5
47: Además de osteoporosis estos son otros usos posibles de los bisfosfonatos.47: Además de osteoporosis estos son otros usos posibles de los bisfosfonatos.
6
47: Además de osteoporosis estos son otros usos posibles de los bisfosfonatos.
48: Eficacia de un bisfosfonatos
de normalización del calcio en plasma. Nótese la rapidez del efecto.
49: Reducción del dolor por lisis tumoral. Cada línea es un paciente.
: Eficacia de un bisfosfonatos en el tratamiento dela hipercalcemia tumoral según la curva
de normalización del calcio en plasma. Nótese la rapidez del efecto.
49: Reducción del dolor por lisis tumoral. Cada línea es un paciente.
7
en el tratamiento dela hipercalcemia tumoral según la curva
50: Reducción de la morbilidad por cáncer óseo metast
bisfosfonato (cuadros blancos.
50: Reducción de la morbilidad por cáncer óseo metastático en pacientes tratadas con
bisfosfonato (cuadros blancos.
8
ático en pacientes tratadas con
51: Mayor sobrevida en paciente con cáncer metastático óseo y el agragdo de bisfosfonatos a
la terapia estándar.
51: Mayor sobrevida en paciente con cáncer metastático óseo y el agragdo de bisfosfonatos a
9
51: Mayor sobrevida en paciente con cáncer metastático óseo y el agragdo de bisfosfonatos a
52: Las metástasis óseas tiene diferentes mecanismos según el
activación del osteoclastos. Eso explica el papel de los bisfosfonatos.
53. Mecanismos a distancia de las lesiones óseas tumorales.
52: Las metástasis óseas tiene diferentes mecanismos según el tumor pero en todos hay una
activación del osteoclastos. Eso explica el papel de los bisfosfonatos.
53. Mecanismos a distancia de las lesiones óseas tumorales.
10
tumor pero en todos hay una
54. Mecanismos de la lesiones óseas en el mieloma múltiple.
54. Mecanismos de la lesiones óseas en el mieloma múltiple.
11
55. Mecanismos en las lesiones óseas blásticas (ca de próstata).
lesiones óseas blásticas (ca de próstata).
12
56. Tienen efectos antitumorales los bisfosfonatos? Puede ser…
56. Tienen efectos antitumorales los bisfosfonatos? Puede ser…
13
57: Otros mecanismo es el de impedir la adhesión de las células a distancia a la faz mineral,
que es importante para el pamidronato y el olpadronato pero no para el clodronato (S.
Papapoulos).
57: Otros mecanismo es el de impedir la adhesión de las células a distancia a la faz mineral,
pamidronato y el olpadronato pero no para el clodronato (S.
14
57: Otros mecanismo es el de impedir la adhesión de las células a distancia a la faz mineral,
pamidronato y el olpadronato pero no para el clodronato (S.
58. Además algunos compuestos no afectan la adhesión fuera del esqueleto pero otros si. El
significado clínico aún no se conoce.
58. Además algunos compuestos no afectan la adhesión fuera del esqueleto pero otros si. El
significado clínico aún no se conoce.
15
58. Además algunos compuestos no afectan la adhesión fuera del esqueleto pero otros si. El
59. Para ser efectivos los bisfosfonatos necesitan impactar en hueso funcionantes. En sitios
muy deteriorados los bisfosfonatos no son activos.
bisfosfonatos necesitan impactar en hueso funcionantes. En sitios
muy deteriorados los bisfosfonatos no son activos.
16
bisfosfonatos necesitan impactar en hueso funcionantes. En sitios
60. Si la macroestructura ósea está muy deformada el funcionamiento como órgano también
lo está y en consecuencia el efecto del bisf
61. Dentro de cada hueso el bisfosfonato es más activo en zonas osteopénicas medias, no en el
tejido sano y tampoco en el muy deteriorado.
60. Si la macroestructura ósea está muy deformada el funcionamiento como órgano también
lo está y en consecuencia el efecto del bisfosfonatos es menor.
61. Dentro de cada hueso el bisfosfonato es más activo en zonas osteopénicas medias, no en el
tejido sano y tampoco en el muy deteriorado.
17
60. Si la macroestructura ósea está muy deformada el funcionamiento como órgano también
61. Dentro de cada hueso el bisfosfonato es más activo en zonas osteopénicas medias, no en el
62. En el modelo de osteopenia de la rata (de dudosa extrapolación al humano) los
bisfosfonatos revierten las osteopenias provocadas por diferentes estímulos.
62. En el modelo de osteopenia de la rata (de dudosa extrapolación al humano) los
os revierten las osteopenias provocadas por diferentes estímulos.
18
62. En el modelo de osteopenia de la rata (de dudosa extrapolación al humano) los
63. En los modelos de osteopenia de la rata los bisfosfonatos restauran y hasta supra
la resistencia ósea. El circulo sham es la resistencia en la rata normal, el mismo
izquieda (pierde función) cuando es ooforectomizada (OVX) y la recupera al recibir
bisfosfonato (600mg de olpadronato).
63. En los modelos de osteopenia de la rata los bisfosfonatos restauran y hasta supra
la resistencia ósea. El circulo sham es la resistencia en la rata normal, el mismo
izquieda (pierde función) cuando es ooforectomizada (OVX) y la recupera al recibir
bisfosfonato (600mg de olpadronato).
19
63. En los modelos de osteopenia de la rata los bisfosfonatos restauran y hasta supra-mejoran
la resistencia ósea. El circulo sham es la resistencia en la rata normal, el mismo se desplaza a la
izquieda (pierde función) cuando es ooforectomizada (OVX) y la recupera al recibir
64. La osteoporosis humana (a diferencia de la ooforectomia en la rata) al mismo tiempo
pierde material (DMO) y estructura ósea, entonces el bisfosfonato debe ser administrado en
esquemas que detengan la pérdida de DMO pero que permitan mejorar o compensar las
estructuras pérdidas.
65. El esquema del mecanostato (ver clase de biomecánica) señala que el efect
bisfosfonatos es elevar el umbral óseo a la fractura (mejora de DMO y estrctura al mismo
tiempo).
64. La osteoporosis humana (a diferencia de la ooforectomia en la rata) al mismo tiempo
MO) y estructura ósea, entonces el bisfosfonato debe ser administrado en
esquemas que detengan la pérdida de DMO pero que permitan mejorar o compensar las
65. El esquema del mecanostato (ver clase de biomecánica) señala que el efect
bisfosfonatos es elevar el umbral óseo a la fractura (mejora de DMO y estrctura al mismo
20
64. La osteoporosis humana (a diferencia de la ooforectomia en la rata) al mismo tiempo
MO) y estructura ósea, entonces el bisfosfonato debe ser administrado en
esquemas que detengan la pérdida de DMO pero que permitan mejorar o compensar las
65. El esquema del mecanostato (ver clase de biomecánica) señala que el efecto final de los
bisfosfonatos es elevar el umbral óseo a la fractura (mejora de DMO y estrctura al mismo
66. Resumen de otros efectos de los bisfosfonatos.
67: Bisfosfonatos en el tratamiento de enfermedades genéticas (O. Imperfecta)
de otros efectos de los bisfosfonatos.
67: Bisfosfonatos en el tratamiento de enfermedades genéticas (O. Imperfecta)
21
67: Bisfosfonatos en el tratamiento de enfermedades genéticas (O. Imperfecta)
68. Características farmacológicas principales de los bisfosfonatos.
BONUS I: Hay más fracturas de las que uno ve. Los bisfosfonatos actúan en todas.
terísticas farmacológicas principales de los bisfosfonatos.
BONUS I: Hay más fracturas de las que uno ve. Los bisfosfonatos actúan en todas.
22
BONUS I: Hay más fracturas de las que uno ve. Los bisfosfonatos actúan en todas.
BONUS II: precio de los bisfosfonatos (algunas marcas) en la Argentina de Abril de 2014. Para
osteoporosis hay que pensar en unos 200 $ mensuales y 10.800 $ de tratamiento completo.
Por eso hay que monitorear el cumplimiento para que el costo valga la pena. El costo en
cáncer es de 400 a 2800 $ mensuales y en este uso la compliance es mejor.
BONUS II: precio de los bisfosfonatos (algunas marcas) en la Argentina de Abril de 2014. Para
hay que pensar en unos 200 $ mensuales y 10.800 $ de tratamiento completo.
Por eso hay que monitorear el cumplimiento para que el costo valga la pena. El costo en
cáncer es de 400 a 2800 $ mensuales y en este uso la compliance es mejor.
23
BONUS II: precio de los bisfosfonatos (algunas marcas) en la Argentina de Abril de 2014. Para
hay que pensar en unos 200 $ mensuales y 10.800 $ de tratamiento completo.
Por eso hay que monitorear el cumplimiento para que el costo valga la pena. El costo en