1. La hormonoresistencia: guíás, bases biológicas y “variaciones”.

2. PALBOCICLIB en esta población.

3. REAL WORLD DATA.

4. Casos clínicos.

5. CONCLUSIÓN.

LA PACIENTE RH+ TIENE QUE PONERSE QUIMIOTERAPIA PALIATIVA.

“ACEPCIÓN POPULAR”

Hormonoresistencia en Cáncer de Mama

• La mayoría de los tumores de mama son sensibles al tratamiento endócrino.

• Un grupo son resistentes de novo, y la mayoría desarrollan resistencia con el tiempo.

• El escenario ha cambiado con la introducción de fármacos que actúan sobre las vías de resistencia.

Vías de hormonoresistencia

Mutación ESR1

PALBOCICLIB ES EFICAZ EN POBLACIÓN HORMONORESISTENTE

PALOMA 2: Estudio Fase III en Pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente recurrente RH+, HER2–

N=666

Placebo

(esquema 3/1)

+ letrozol

(2.5 mg QD)

Palbociclib (125 mg

QD, esquema 3/1)

+ letrozol

(2.5 mg QD)

2:1

Objetivo primario: SLP

Objetivos secundarios: Respuesta, SG, seguridad, biomarcadores, resultados descritos por pacientes

Factores de estratificación: localización de la enfermedad(visceral vs no visceral), intervalolibre de enfermedad, (de novo metastat; ≤12 mo, >12 mo),tratamiento hormonal previo

• Postmenopausicas

• Cáncer de mama avanzado ER+,

HER2–

• Sin tratamiento previo para la

enfermedad avanzada

• Tratamiento previo (neo)adyuvante

permitido con anastrozol o letrozol si el

intervalo libre de enfermedad ≥12

meses desde el fin de tratamiento

• Todas las pacientes resistentes a IA se

excluyen

AL

EA

TO

RIZ

AC

IÓN

• 666 pacientes de 186 centros de 17 países

• Fecha de corte de los datos: 26 Febrero, 2016

• Tratamiento hasta PE, toxicidad inaceptable, o retirada del consentimiento. No se permitió el crossover

• Mediana de duración del seguimiento de 23 meses

• Revisión centralizada

clinicaltrials.gov NCT01740427; Finn RS, et al. N Engl J Med 2016 Nov 17;375(20): 1925–1936

PALOMA-2: Aumenta la SLP vs HT sola (27,6m vs 14,5 meses HR: 0,56)CI,

Placebo + Letrozol

Mediana (95% IC)

SLP 14.5 meses(12.3–17.1)

Palbociclib + Letrozol

Mediana (95% IC)

SLP 27,6 meses(22,4 – 30,3)

mSLP de 27,6 meses con un seguimiento de 37,6 meses

• La mediana de SLP para palbociclib + letrozol vs placebo + letrozol en la población con

intención de tratar (ITT) fue de 27.6 meses vs 14.5 meses, HR=0.563 (IC 95%, 0.461–0.687;

P<0.000001)

Paloma 2: Análisis PFS por subgrupos de pacientes (Población ITT)

La ventaja en SLP para

palbociclib + letrozol frente a

letrozol en monoterapia

se mantuvo entre los

subgrupos

aLa enfermedad visceral se definió como: cualquier afectación pulmonar (incluida pleura) y/o hepática. CI, intervalo de confianza; EF ECOG, estado funcional del Eastern Cooperative

Oncology Group; HR, hazard ratio; ITT, intención de tratar; LET, letrozol; PAL, palbociclib; PCB, placebo; SLP, supervivencia libre de progresión

Extraído de Rugo HS, et al. Breast Cancer Res Treat. 2019 Jan 10.

aLa enfermedad visceral se definió como: cualquier afectación pulmonar (incluida pleura) y/o hepática. Se excluyó a las pacientes que progresaron durante el tratamiento o ≤ 12 meses

después de la finalización del tratamiento con anastrozol o letrozol previo

ECOG PS, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group Performance; ITT, intención de tratar

Palbociclib + letrozol

(N=444)

Placebo + letrozol

(N=222)

Disease-free interval, b n (%)

Newly metastatic disease 167 (37.6) 81 (36.5)

12 months 99 (22.3) 48 (21.6)

>12 months 178 (40.1) 93 (41.9)

Disease site, n (%)

Visceral a 214 (48.2) 110 (49.5)

Non-visceral 230 (51.8) 112 (50.5)

Bone-only 103 (23.2) 48 (21.6)

No. of disease sites

1 138 (31.1) 66 (29.7)

2 117 (26.4) 52 (23.4)

3 112 (25.2) 61 (27.5)

≥ 4 77 (17.3) 43 (19.4)

Prior adjuvant or neoadjuvant therapies

— no. (%)

Chemotherapy 213 (48.0) 109 (49.1)

Neoadjuvant 54 (12.2) 32 (14.4)

Adjuvant 180 (40.5) 89 (40.1)

Adjuvant hormonal therapy‖ 249 (56.1) 126 (56.8)

Tamoxifen 209 (47.1) 98 (44.1)

Anastrozole 56 (12.6) 29 (13.1)

Letrozole 36 (8.1) 16 (7.2)

Exemestane 30 (6.8) 13 (5.9)

Goserelin 5 (1.1) 6 (2.7)

Toremifene 7 (1.6) 1 (0.5)

Other 3 (0.7) 4 (1.8)

PALOMA 3

14

Placebo 3 wk on/1 wk off

+ Fulvestrant‡

500 mg IM Q4W

Palbociclib 125 mg QD

3 wk on/1 wk off+

Fulvestrant‡

500 mg IM Q4W

◆ Visceral metastases◆ Sensitivity to prior hormonal

therapy◆ Pre/peri- vs postmenopausal

2:1 Randomization

N=521

Stratification

n=347

n=174

◆ HR+, HER2– ABC◆ Pre/peri- or postmenopausal ◆ Progressed on prior endocrine

therapy

– On or within 12 months adjuvant

– On therapy for ABC

◆ ≤1 prior chemotherapy regimen for advanced cancer

AI=aromatase inhibitor; CR=complete response; IM=intramuscular; PR=partial response; Q4W=once every 4 wk; QD=once daily; SD=stable disease.

*Clinicaltrials.gov, NCT01942135; ‡Administered on days 1 and 15 of cycle 1, then on day 1 of every cycle thereafter.

1. Turner et al. New Engl J Med. 2015.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22Time (Month)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pro

gressio

n-F

ree S

urviv

al P

ro

bab

ilit

y (

%)

Palbociclib+Fulvestrant (N=347) Median PFS=11.2 months 95% CI (9.5, 12.9)Placebo+Fulvestrant (N=174) Median PFS=4.6 months 95% CI (3.5, 5.6)

HR=0.49795% CI (0.398, 0.620)1-sided p<0.000001

347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1PAL+FUL174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1PBO+FUL

Number of patients at risk

FINAL PROGRESSION-FREE SURVIVAL (ITT)

15

FUL=fulvestrant; HR=hazard ratio; ITT=intent-to-treat; PAL=palbociclib; PBO=placebo.

1. Ibrance Summary of Product Characteristics; Pfizer Ltd; Kent, UK; 2018. Data cutoff date: 23 October 2015. (15.3 meses de medianaseguimiento)

• Absolute improvement in median PFS in the palbociclib arm vs the placebo arm was 6.6 months.

6.6m

HORMONOSENSIBILIDAD PREVIA: Beneficio clínico más de 6 meses en M1o 2 años de tratamiento adyuvante.

RESISTENCIA HORMONAL SECUNDARIA

Ibrance® ya dispone de experiencia en la práctica clínica

diaria con pacientes con CMm RH+/HER2-1-3

Más de 120.000 pacientes han sido tratadas con Ibrance® en

práctica clínica real desde su aprobación por la FDA en 20151-3

Existen tres estudios principales que evaluaron Ibrance® en la

práctica clínica real:1-3

– Kish JK et al. 2018

– Xu W et al. 2017

– Mitra et al. 2018 (Estudio IRIS)

1. Kish JK et al. Breast Cancer Res. 2018

2. Xu W et al. Abstract P3-11-08: SABCS. 2017.

3. Mitra D et al. Abstract 596. Annual Miami Breast Cancer Conference. 2018.

Tras su lanzamiento, el uso de IBRANCE® en 1ª y 2ª línea suponía un 51,5 % y en 4ª un 40,6 %

Extraído de Kish et al. Breast Cancer Res. 2018

Kish JK et al. Breast Cancer Res. 2018.

Tras 2 años de la aprobación de

IBRANCE®

su uso en primeras líneas aumentó

Extraído de Xu et al. Abstract P3-11-08. SABCS. 2017.

Xu et al. Abstract P3-11-08. SABCS. 2017.

Pacientes con cáncer de

mama metastásico

(n = 10.233)

Pacientes que iniciaron

palbociclib (n = 1.871)

Palbociclib como

terapia de 1ª línea

(n = 732)

Palbociclib como

terapia de 2ª línea

(n = 597)

Palbociclib como

terapia de 3ª línea

(n = 349)

Palbociclib como

terapia de ≥4ª línea

(n = 416)

35%

29%

17%

20%

En este estudio, tras 2 años de aprobación de Ibrance® en EEUU, el 64 % de las

pacientes tratadas eran en primeras líneas de tratamiento

Supervivencia LP con Ibrance en RWD

Extraído de Mitra et al. Abstract 596. Annual Miami Breast Cancer Conference. 2018.

*Combinación aprobada en los EEUU en Febrero de 2016 por lo que no hay datos disponibles para los 18 y 24 meses.

IA, inhibidor de aromatasa; TH, terapia hormonal.

La tasa de pacientes sin progresión de la enfermedad con palbociclib +

IA a los 2 años superior al 64 %

A los 12 meses, en más del 75 % de las pacientes tratadas con

palbociclib + fulvestrant no ha progresado la enfermedad

Satisfacción general reportado por las pacientes con el tratamiento con IBRANCE: RWD USA, Canadá y Alemania1

• Los pacientes informaron puntuaciones altas de satisfacción con la terapia de combinación con palbociclib en 3 países analizados

• No hubo diferencias en las puntuaciones medias entre pacientes con y sin metástasis viscerales.

• La gran mayoría de los pacientes estaban satisfechos con la terapia con palbociclib y "sintieron" que la terapia cumplió o superó sus expectativas.

Mitra et al. Presented at the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Annual Meeting; May 19–23, 2018; Baltimore, MD, USA

Extraído de Mitra et al. ISPOR 2018

70 años

Mastectomía izquierda 2012

Carcinoma ductal infiltante T 2,5 cm N+(4/8) RE+RP+ HER-2 – Ki67 40%

Quimioterapia FEC-taxol mas letrozol 5 años.

DICIEMBRE 2017 (11 meses después de terminar adyuvancia) DIAGNOSTICO METÁSTASIS HEPÁTICASColostasis disociada y bilirrubina normal.

1. Quimioterapia paliativa.

2. Tratamiento hormonal con fulvestrant.

3. Cuidados paliativos.

4. Tratamiento con palbociclib-fulvestrant.

¿Qué hacer?

ENSAYO PEARL: brazo fulvestrant mas palbociclib

primera evaluación tras 8 semanas…

• 60 años • diagnóstico ca. de mama RH+ 1995.• Enfermedad metastásica pulmonar 2003.• Cirugía, tamoxifeno,acetato de megestrol,

exemestano, fulvestan, letrozol, ensayo GEICAM 2001-01, capecitabina, vinorelbinametronomica.

• PALBOCICLIB-LETROZOL.• 24 MESES SLP…

• RC EN PET ¡¡¡¡ “FUERA DE INDICACIÓN”

En definitiva…

1. Ya estamos en una nueva era del tratamiento del cáncer de mama receptores positivos metastásico ( esto último de momento ).

2. No existen elementos de ningún tipo, en la actualidad, para evitar administrar en primera línea un inhibidor de ciclina con el tratamiento hormonal.

3. PALBOCICLIB es eficaz en pacientes “hormonoresistentes” en primera… y segunda lineas.

4. DEBEMOS SEGUIR TRABAJANDO EL REAL WORLD DATA.

GRACIAS