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N
S
O
HN
O
H2N
COOH
COOH
O
O
CEFALOSPORINA C
CEFALOSPORINAS
Dr. Franklin Binns Quirós
Farmacéutico
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CEFALOSPORINAS
� 1-Generalidades� 2-Síntesis de Cefalosporinas
3-Generaciones de Cefalosporinas
Tarea
FBQ. 20092
� 3-Generaciones de Cefalosporinas
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2-Iónes metálicos y metalobetalactamasas degradan penicilinas
Mascaretti, 2003
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1-GENERALIDADES1-GENERALIDADES
FBQ. 20094
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CEFALOSPORINAS Historia
� Persistencia
� 1945 Cephalosporium acraemonium se aisló cefalosporina C: poca actividad antibiótica pero alta resistencia a penicilinasas
� Abraham y Nelson actividad contra cultivos resistentes a penicilina
� La fermentación de cefalosporinas es poco eficiente
FBQ. 20095
N
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COOH
COOH
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CEFALOSPORINA C
NUMERACIÓN
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CEFALOSPORINAS Propiedades químicas
� Beta lactama fusiona a un anillo de seis miembros de dihidrotiazina.
� Menos tensión pero recupera reactividad con el doble enlace C-2,3 y el metilenacetoxi en C-2
� Facilidad para abrir el anillo la modula C-7 y C-3
FBQ. 20096
� Inestables en solución acuosa
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HNR
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COOH
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OH-N
SHNR
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COOH
HO
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CEFALOSPORINASMK de acción
� Bactericidas en términos clínicos: Penicilinas
� Resistencia:� Hidrólisis por betalactamasas generalmente constitutivas
(cromosoma) en Gram +: Citrobacter, Enterobacter, Pseudomonas y Serratia.
FBQ. 20097
Pseudomonas y Serratia.� Metalo beta lactamasas (ión metálico divalente p.ej. Zn+2)
codificadas por cromosoma o plásmidos de Gram –� Barreras de penetración
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CEFALOSPORINASALERGENICIDAD
� Menos común y menos severa que con Penicilina� Pacientes con historia de reacción rápida y severa a
penicilinas no deben tratarse con Cefalosporinas.� 5-10% de alérgicos a penicilinas tienen reacción
cruzada
FBQ. 20098
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CEFALOSPORINASAplicación terapéutica
� Infección� Respiratoria alta y baja� Piel y tejido blando� Urinaria� Articulaciones y huesos
Intraabdominal
� Elección� Gram+: 1era� Gram-: 3era
FBQ. 20099
� Intraabdominal� Tracto biliar
� Septicemias� Endocarditis
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CEFALOSPORINASEfectos adversos
� Reacción alérgica moderada a severa� Temporal: náusea, vómito y diarrea asociada con la
alteración de la flora normal� Raro:
� Colitis pseudomembranosa
FBQ. 200910
� Discracias sanguíneas como anemia aplástica
� Algunas estructuras asociadas a tiempos de sangrado prolongados y efecto antabuse.
ETOH Acetaldehido Ácido acético
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CEFALOSPORINASRelevancia clínica de las rxns degradación
� Inestabilidad más importante es la hidrólisis de la beta lactama
� Expulsión del sustituyente en C-3 como un proceso concertado cuando se une el AB a su objetivo es deseable
FBQ. 200911
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CEFALOSPORINASMetabolismo
� Hidrólisis del grupo acetilo� El grupo hidroxilo es un pobre grupo saliente� La geometría favorece la lactonizaciónn espontánea� Ya no mimetiza la terminación D-Ala-D-Ala,
bloqueando la afinidad del inhibidor de la enzima.
FBQ. 200912
bloqueando la afinidad del inhibidor de la enzima.
N
S
O
HNR
O
COOH
O
O
N
SHNR
O
COOH
OOH
N
SHNR
O
HO O
O
Esterasa
Lactonización espontánea
O
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2-Síntesis de cefalosporinas2-Síntesis de cefalosporinas
FBQ. 200913
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Cephalosporium acraemonium
� DEWICK PAG 445 fig 7.37
FBQ. 200914
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Obtención de 7-ACA para semisíntesis de cefalosporinas
N
S
O
NHHOOC
ONH2
N
S
O
H2N
O
1-PCl5, 2-MeOH
3-H2O
FBQ. 200915
N
COOH
O
O
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COOH O
O
Cefalosporina C7-ACA
3-H2O
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3, es
tabilid
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nte
la
Variaci
ón d
e C-3
, es
tabilid
ad a
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la
lact
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ón
Cefalosporinas. FBQ. 200816AVENDAÑO, 2001
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Obtención de 7-ACA es poco eficiente, ENTONCES….
Cefalosporinas. FBQ. 200817 Utilizado en Eli Lilly
AVENDAÑO, 2001
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GENERACIONES DE CEFALOSPORINASGENERACIONES DE CEFALOSPORINAS
FBQ. 200918
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CEFALO
SPO
RIN
AS
GENERACIÓN EJEMPLOS ESPECTRO ATB
Primera Cefalotina (Keflin)Cefalexina (Keflex)Cefadroxilo (Duracef)
G+ pero baja actividad contra G-. Actividad comparada a ampicilinaActivas contra Staphylococcus
productores de penicilinasas
Segunda Cefuroxima (Zinnat)Cefaclor (Ceclof)Cefprozil (Procef)Cefoxitina (Mefoxin)CefotetánCefamandol
Más efectivas contra G- aeróbicas como H. influenzae y N.
gonorrhoeae
Mejor resistencia contra beta lactamasas que la primera
CEFALO
SPO
RIN
AS
FBQ. 200919
Tercera CefotaximaCeftriaxona (Rocephin)Ceftazidima (Fortum)CefidimaCeftizoximeCefodizima
Mejor actividad contra G-principalmente entéricos pero una actividad menor contra G+ especialmente Staph. aureus
Cuarta Cefepima (Maxipime) Lo más característico es su estabilidad ante 1b beta lactamasas(B-J-Medeiros) y su capacidad de penetrar las porinas en la ME de G-
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CEFALOSPORINASGENERACIÓN EJEMPLOS ESPECTRO ATB
Primera Cefalotina (Keflin)Cefalexina (Keflex)Cefadroxilo (Duracef)
Cocos G+Streptococcus pyogenes, agalactie, pneumoniae
Sthaphylococcus aureus (No MRSA) y epidermidis
Segunda Cefuroxima (Zinnat)Cefaclor (Ceclof)Cefprozil (Procef)Cefoxitina (Mefoxin)CefotetánCefamandol
Igual espectro que la primera aunque menos potente. También G -: Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Haemophillus
influenzae, Moraxella catarhallis
FBQ. 200920
Cefamandol
Tercera CefotaximaCeftriaxona (Rocephin)Ceftazidima (Fortum)CefidimaCeftizoximeCefodizima
G-: Enterobacter, Pseudomona
aeruginosa, Serratia, Neisseria
gonorrhoeae
Actividad contra Staph. aureus baja y Strep. pyogenes
Cuarta Cefepima (Maxipime) Similar a anterior pero con más resistencia a algunas beta lactamasas (Pseudomona aeruginosa
y algunas Enterobacter)
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PRIM
ERA G
ENERACIÓ
NPRIM
ERA G
ENERACIÓ
N
Cefalosporinas. FBQ. 200821
MASCARETTI, 2003
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PRIMERA GENERACIÓN� Cefalotina (primer cefalosporina modificada)
� IV (no tiene buena absorción oral y es muy dolorosa IM)
� Vida media breve (30 min): alto metabolismo y excreción. Útil en procedimientos quirúrgicos como profilaxis
� Metabolito desacetilado 20-30%� No penetra LCR
FBQ. 200922
� Eficaz en infecciones estafilocócicas graves como endocarditis (resiente menos el ataque de betalactamasa estafilocócica)
N
S
O
HN
O
COOH
O
O
S
CEFALOTINA
Baja absorción oral
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INESTABILIDAD DE LA CEFALOTINAANTE ESTERASAS
N
S
O
HNR
O
COOH
O
O
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SHNR
O
COOH
OOH
Esterasa
FBQ. 200923
N
SHNR
O
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Lactonización espontánea
O
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PRIMERA GENERACIÓN� Cefalexina
� Sustituyente en C-7 como ampicilina, VO, sin embargo no aumenta el espectro
� C-3 es un H: menos potente pero al sufrir desactivación metabólica mantiene la potencia
� Cocos G+ aerobios, limitado contra G-, sin embargo se usa en infexns de tracto urinario,
FBQ. 200924
embargo se usa en infexns de tracto urinario, en tejidos blandos (S. aureus, S. pneumoniaey S. pyogenes), faringitis y heridas menores.
N
S
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HN
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COOH
H2N
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CEFALEXINA
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PRIMERA GENERACIÓN� Cefadroxilo
� Sustituyente en C-7 como amoxicilina puede administrarse por VO.
� Propiedades inmunoestimulantes através de la activación de linfocitos T
OH
FBQ. 200925
N
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HN
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COOH
H2N
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CEFADROXILO
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SEG
UND
A G
ENERACIÓ
NSEG
UND
A G
ENERACIÓ
N
Cefalosporinas. FBQ. 200826 MASCARETTI, 2003
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SEGUNDA GENERACIÓN� Cefuroxima
� Considerable resistencia a beta lactamasas pero no a todas
� Pseudomona aeruginosa resistente por penetración disminuida
� Alcanza LCR (uso en meningitis por H. influenzae)
� IV, IM, VO
FBQ. 200927
� IV, IM, VO
� Aciloetiléster
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S
O
HN
O
COOHCEFUROXIMA
N
O
O
O NH2
O
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SEGUNDA GENERACIÓN� Cefoxitin
� C-7 como Cefalotina, C-3 como Cefuroxima
� Innovación metoxilo alfa orientado en C-7, efecto estérico aumenta la estabilidad ante betalactamasas
� Útil contra gonorrea y con mayor probabilidad contra anaerobios
� Tiende a inducir betalactamasas de amplio espectro
FBQ. 200928
� Tiende a inducir betalactamasas de amplio espectro
N
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COOH
O NH2
O
NH
O
O
S
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CEFOXITIN
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SEGUNDA GENERACIÓN� Cefaclor
� VO
� Igual a Cefalexina solo sustituye un metilo por un Cl en C-3
� Espectro G+ y en cuanto a los G- más activo que la 1era generación pero menos que los otros de la 2da generación
FBQ. 200929
� H. influenzae y M. catarrhalis
N
S
O
HN
O
COOH
Cl
HNH2
CEFACLOR
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SEGUNDA GENERACIÓN� Cefprozil
� VO (no lo afectan los alimentos)
� C-7 como amoxicilina, C-3 un propenilo
� El isómero trans es más activo contra G-
� Un poco más potente que Cefaclor
� Más activo que la 1era G contra estreptococos sensibles a penicilina, E. coli, P. mirabilis, especies de Klebsiella y
FBQ. 200930
a penicilina, E. coli, P. mirabilis, especies de Klebsiella y de Citrobacter.
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S
COOH
NH
O
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CEFPROZIL
H2N
HO
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� http://sites.google.com/site/franklinbinnsqm09/
FBQ. 200931
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TERCERA G
ENERACIÓ
NTERCERA G
ENERACIÓ
N
Cefalosporinas. FBQ. 200832
MASCARETTI, 2003
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TERCERA GENERACIÓN� Cefotaxima
� El sin-metoxi-imino lo que le confiere cierta resistencia a beta lactamasas (cromosómicas mutadas inducibles no)
� Buena actividad anti G-, de uso institucional
� C-3 acetoxi hidrolizable, 10% de actividad
� IM/IV
� Proteger de luz y calor
FBQ. 200933
� Proteger de luz y calor
� Se oscurece ligeramente sin perder potencia
N
S
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HN
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COOH
H
NO
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SNH2
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CEFOTAXIMA
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TERCERA GENERACIÓN� Ceftriaxona
� C-7 igual a Cefotaxima, C-3 tiotriazindiona, suficientemente ácido como para formar una sal enólica de Na+
� Uso en infexns severas: p.ej. Meningitis causada por G-
� IM/IV
� Primera elección contra Gonorrea (uretral, cérvico-
FBQ. 200934
� Primera elección contra Gonorrea (uretral, cérvico-uterina, rectal, faringea)
� Estable ante beta lactamasas pero no las cromosómicas
N
S
O
HN
O
COOH
H
NO
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SNH2
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N
N
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CEFTRIAXONA
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TERCERA GENERACIÓN� Ceftazidima
� Oxima más compleja, proveyendo mayor estabilidad a beta lactamasas y actividad mayor anti Pseudomona
aeruginosa y G+
� C-3 de ión piridinio, aumentando solubilidad en agua y activando la beta lactama
� Proteger de luz y calor
FBQ. 200935
� Se oscurece ligeramente sin pérdida de potencia
� IV/IM
� Resistencia mediada por beta lactamasas cromosómicas o por disminución en la penetración
N
S
O
HN
O
COOH
H
NO
N
SNH2
NHOOC
CEFTAZIDIMA
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TERCERA GENERACIÓN� Cefixima
� C-7 la oxima (ácido sin oximinio éter) y en C-3 un grupo vinilo, similar al 1-propenilo del Cefprozil
� VO
� Actividad intermedia para G- entre la 2da G y 3era G, mayor acción contra Enterobacteriaceae, H. influenzae y N. gonorrhoeae productores de beta lactamasa
FBQ. 200936
� Es pobre su acción contra estafilocos (no se une a PBP-2)
N
S
O
HN
O
COOH
H
NO
N
SNH2
HO
O
CEFIXIMA
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TERCERA GENERACIÓN� Ceftibuten
� La oxima cambia a un doble enlace cis, aumentando la estabilidad a beta lactamasas y la actividad oral (afectada por alimentos)
� Mayormente usado en infexns del TR, OM, faringitis, tonsilitis y TU
FBQ. 200937
N
S
O
HN
O
COOH
H
N
N
SNH2
HOOC
CEFTIBUFEN
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CUARTA GENERACIÓN
Cefalosporinas. FBQ. 200838
MASCARETTI, 2003
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CUARTA GENERACIÓN� Cefepima
� C-7 sin metoxi-imina y un grupo aminotiazol, amplÍa el espectro y su estabilidad
� C-3 cuaternario N-metilpirrolidina parece aumentar penetración en G-
� Mayor actividad antiestafilocócica y mayor espectro G-
� IM/IV
FBQ. 200939
� IM/IV
� Infecciones de TU, piel y otras estructuras, pneumonía e infecciones intraabdominales
N
SHN
O
COOH
O
NO
N
S
H2N
N
CEFEPIME
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OTROS BETALACTAMICOS-penems y -bactams
FBQ. 200940
Dr. Franklin Binns Quirós
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Algunas estructuras interesantes
NO
NO
S
NO
S
NO
S
betalactam penam cephem penem
FBQ. 200941
NO
NO
O
NO SO3H
HN R2
R1
O
carbapenem clavammonobactama
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CARBAPENEMSStreptomyces cattleya
FBQ. 200942
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CARBAPENEMS
� Tienamicina e Imipenem� Su actividad de amplio
espectro y capacidad para inactivar beta lactamasas
� Mayor reactividad � S sustituido por CH2
NO
H H
S
NH2
OH
CO2H
Tienamicina
FBQ. 200943
� S sustituido por CH2
� Olefina endocíclica
� Problema de estabilidad del grupo NH2� Cambio por un grupo N formi
imino
� Unión fuerte a PBP 2 (1,4,5,6)
NO
H H
S
N
OH
CO2H
NH2
Imipenem
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CARBAPENEMSImipenem (Primaxim MS&D)
� Infecciones causadas por:� Bacilos G–� Anaerobios� Staph. aureus y otros G+
� Uso en severas infecciones intraabdominales, TGU,
NO
H H
S
N
OH
CO2H
NH2
Imipenem
FBQ. 200944
intraabdominales, TGU, hueso, piel, TR, endocardio y septicemias
� Rxns alérgicas es el mayor riesgo en su uso
HN
S
CO2H
NH2
CO2HO
H
CILASTATINAInhibidor de Dihidropeptidasa I
???????
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CARBAPENEMSImipenem (MS&D)
� Contra G- su actividad es comparable a Aztreonam y cefalosporinas 3ra y pseudomonas resistentes a penicilinas y aminoglicósidos
NO
H H
S
N
OH
CO2H
NH2
Imipenem
FBQ. 200945
� Contra anaerobios (excepto Clostridium difficile) actividad comparable a clindamicina y metronidazol
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CARBAPENEMSImipenem + cilastatina (MS&D)
� Tx infecciones bacterias nosocomiales y adquiridas en la comunidad
� Imipenem+ceftazidime-piperacilina+aminoglicósidos son tx de elección para
NO
H H
S
N
OH
CO2H
NH2
Imipenem
FBQ. 200946
son tx de elección para infecciones con P. aeruginosa
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CARBAPENEMSMeropenem (Merrem)
� Sintético� C-3 más complejo � C-4 metilo quiral que le
confiere estabilidad ante hidrólisis por dehidropeptidasa-1
NO
OH
H
S
NH
COOH
N
O
Meropenem
FBQ. 200947
dehidropeptidasa-1� Puede administrarse solo
(sin inhibidor de la enzima renal)
Meropenem
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CARBAPENEMSMeropenem
� Uso en infexns intraabdominales en adultos y niños.
� Uso en meningitis bacteriana en pacientes mayores de 3 meses
OH
H
O
FBQ. 200948
meses� Más activo contra G- que
Imipenem� Activo contra Listeria
monocytogenes, pneumococos, MRSA.
NO
H
S
NH
COOH
N
Meropenem
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CARBAPENEMSErtapenem (Invanz)
� IM, IV� Mayor ventaja es su
administración una vez al día� Espectro similar, excepto
que la mayoría de cepas de Pseudomona aeruginosa
FBQ. 200949
Pseudomona aeruginosa son resistentes.
NO
OH
H
S
NH
COOH
N
O
Ertapenem
COOH
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CARBAPENEMSErtapenem
� Usos:� Infecciones intraabdominales complicadas: Cl. clostridioforme,
Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp., B. fragilis, B. ovatum, B.
thetaiotaomicron y B. uniformis
� Infecciones complicadas de la piel por MRSA, Str. pyogenes, E. coli, Peptostreptococcus spp.
� Pneumonía adquirida en la comunidad H. influenzae y M. catarrhalis. Infecciones complicadas del TU: E. coli y K. pneumoniae.
FBQ. 200950
Infecciones complicadas del TU: E. coli y K. pneumoniae.
� Infección aguda pélvica incluyendo endomiometritis, aborto séptico e infecciones ginecológicas posquirúrgicas por Str. agalactie, E. coli, B.
fragilis.
NO
OH
H
S
NH
COOH
N
O
Ertapenem
COOH
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CARBAPENEMSMejor actividad antibiótica
� Dos razones: � 1-Penetración a G- por vía
específica por Canal de Porina OprD
� 2-Fuerte unión a PBP´s
FBQ. 200951
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MonobactamAztreonam
� Primeros –bactams aislados de bacterias : Gluconobacter, Acetobactery Chromobacterium
� Restringido a infecciones intrahospitalarias graves por
HNR
OCH3
FBQ. 200952
intrahospitalarias graves por G-
� Unión fuerte a PBP 3� No comercializado en CR
NSO3HO
O
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MonobactamAztreonam
HN
S
N
H2N
Aminotiazol Aumenta el espectro a un rango más amplio de G-
Metilo 4 alfaEstabilidad ante hidrólisis por beta lactamasas
FBQ. 200953
NSO3HO
ON
O
COOH
N
Syn iminoEstabilidad ante la hidrólisis por beta lactamasas
COOHAumenta actividad contra Ps. aeruginosa
1 SO3HReconocimiento de la PBP
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Bibliografía� 1-Avendaño, C et al. Introducción a la Química Farmacéutica. Edit.
Mc Graw Hill. 2da edición. España, 2001. p: 257-273
� 2- Dewick, P. Medicinal Natural Products Edit. Wiley. 2da edición. UK, 2002. p: 444-450
3-Mascaretti, O. Bacteria versus Antibacterial Agents. Edit. ASM
Cefalosporinas. FBQ. 200854
� 3-Mascaretti, O. Bacteria versus Antibacterial Agents. Edit. ASM Press. EUA, 2003. p:139-146
� 4-Williams, D et al. Foye´s Principles of Medicinal Chemistry. Edit. Lippincott Williams & Wilkins. 5ta edición. EUA, 2002. p: 904-924
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N
S
O
HN
O
H2N
COOH
COOH
O
O
CEFALOSPORINA C
CEFALOSPORINAS
Dr. Franklin Binns Quirós
Farmacéutico