03.026 trombofilia venosa. clasificación, implicaciones clínicas y terapéuticas

8/3/2019 03.026 Trombofilia venosa. Clasificación, implicaciones clínicas y terapéuticas

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Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV) es un trastorno fre-

cuente en la sociedad occidental, con una incidencia aproxi-mada de un caso por cada 1.000 habitantes y año1, de ahí laimportancia del conocimiento de aquellas situaciones queconllevan un aumento del riesgode sufrir una trombosis.

Hoy en día el TEV es consi-derado como una enfermedad deetiología multifactorial, que seorigina por la conjunción de di-

versas causas, congénitas y adqui-ridas, que confluyen en un mo-mento concreto en un paciente,de forma que se supera un deter-minado “umbral trombótico” (fig.1)2. Normalmente existe una cau-sa desencadenante, evidente o no,que se suma a una combinaciónde factores, más o menos perma-nentes, que predisponen al sujetoa padecer un TEV. Son muchoslos factores de riesgo de trombo-sis venosa que se conocen en laactualidad. La edad es un factorindependiente (la incidencia de

TEV aumenta con la edad)3, in-

movilización, traumatismos, in- Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 139331

ACTUALIZACIÓN

Trombofilia venosa.Clasificación,implicaciones

clínicas yterapéuticas

R. Lecumberri Villamediana, M.P. Sánchez Antón, J. Feliú Sánchez y E. Rocha Hernando

Servicio de Hematología. Clínica Universitaria de Navarra.Pamplona.

PUNTOS CLAVE

Concepto. El tromboembolismo venoso (TEV) se

considera un proceso multifactorial en el que

confluyen diversas causas, congénitas y

adquiridas, que superan el determinado “umbral

trombótico”.

Factores de riesgo. Los déficits de antitrombina III

(AT III), proteínas C y S, y especialmente el factor

V Leiden, constituyen los principales factores de

riesgo genético de TEV. Otros recientemente

identificados son la hiperhomocisteinemia, el nivel

elevado del factor VIII coagulante y la resistencia

a la proteína C activada.

Diagnóstico de la trombofilia venosa. Estáaceptado el estudio de trombofilia en pacientes

menores de 45 años con trombosis venosa,

trombosis de localizaciones atípicas, recurrentes

y necrosis cutánea al iniciar la terapia

anticoagulante oral.

Tratamiento. Para definir la duración de la terapia

anticoagulante es importante conocer la posible

existencia de alteraciones trombofílicas que

pueden aconsejar terapia indefinida.

Episodio trombótico

R i e s g o t r o m b ó t i c o

Inmovilización

Cirugía

THS

Umbral de trombosis

Riesgo actual

Factor V Leiden

Edad

Inmovilización

Cirugía

Fig. 1. Modelo de patogenia episódica del tromboembolismo venoso basado en la concurrencia de factoresde riesgo congénitos y adquiridos con efecto aditivo. Modificada de Martínez Brotons F2. THS: terapia hor-monal sustitutiva.

Documento descargado de http://www.doyma.es el 17/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.



tervenciones quirúrgicas (especialmente cirugía ortopédica),neoplasias (Trousseau describió por primera vez esta asocia-ción en 1865)4, consumo de determinados fármacos (anticon-ceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva, antipsicóticos,talidomida)5-7, viajes prolongados (el conocido como síndromede la clase turista)8, o el embarazo y puerperio9, entre otros.

Trombofilia e hipercoagulabilidad

Cuando la activación del sistema hemostático sobrepasa lacapacidad inhibitoria fisiológica, traduciéndose en un au-mento de la generación de trombina, nos encontramos anteun estado de hipercoagulabilidad.

Se entiende por trombofilia venosa la tendencia hacia eldesarrollo de episodios trombóticos10.

Una forma sencilla de clasificar los estados trombofílicoses la división en primarios (congénitos y adquiridos), produ-cidos por anomalías en el propio sistema hemostático (tabla1), y secundarios, los asociados a diversos procesos clínicos en

los que se sabe que la interacción de mecanismos patogénicoscomplejos da lugar a una situación en la que existe riesgo evi-dente de que se produzcan complicaciones trombóticas (porejemplo embarazo y puerperio, cirugías, síndrome nefrótico,

síndromes mieloproliferativos, hi-perviscosidad plasmática, etc.).

El término de trombofilia he-reditaria se aplica cuando la ten-dencia a padecer episodios trom-boembólicos está determinada porcausas genéticas11. Clásicamente,se ha aplicado el término de trom-bofilia hereditaria a aquellos pa-

cientes con episodios trombóticoscon alguno de los siguientes ras-gos: edad de aparición temprana,localización atípica de la trombosis(por ejemplo venas mesentéricas osenos venosos cerebrales), elevadafrecuencia de recurrencia, historiafamiliar de trombosis y respuestadesproporcionada frente a estímu-los trombogénicos conocidos (ta-bla 2). Hasta hace pocos años eraposible diagnosticar una causa detrombofilia hereditaria en muy po-cos enfermos con TEV. Actual-mente este número ha aumentadode forma considerable gracias aldescubrimiento de nuevas altera-ciones con una importante preva-lencia en la población general.

Sin embargo, la naturaleza dela trombosis es episódica, por loque generalmente se requiere lainteracción con otros factorespara que un paciente con trombo-filia hereditaria desarrolle una

trombosis clínica.

Factores de riesgo genético deltromboembolismo venoso

Deficiencia de anticoagulantes naturales:antitrombina, proteína C y proteína S

Antitrombina

La antitrombina (AT) es una glucoproteína de síntesis hepá-tica, que ejerce una importante función como regulador fisio-lógico de la formación de fibrina, mediante la inactivación dela trombina y otras enzimas de la coagulación (especialmenteel factor Xa). Dicha función inhibitoria se ve especialmentepotenciada en presencia de proteoglicanos de la pared vascu-lar y de heparina. La prevalencia de la deficiencia congénitade AT en la población general es baja, oscilando en diversosestudios entre 0,02%-0,3%, mientras que se aproxima al 1%en pacientes no seleccionados con TEV 11. La transmisión dela deficiencia de AT es generalmente autosómica dominante

y la mayoría de los afectados son heterocigotos, con niveles de

AT entre 40%-70%, siendo muy raros los casos de homoci-gotos. La existencia de una deficiencia de AT multiplica por50 el riesgo de trombosis frente a los individuos sin esta defi-ciencia. Se distinguen dos tipos de deficiencia de AT: tipo I y tipo II. El tipo I se caracteriza por un descenso tanto de la ac-tividad funcional como de los niveles antigénicos, como con-secuencia de una disminución en la síntesis de la proteína. Eltipo II se caracteriza por una disminución en la actividad fun-cional con normalidad de los niveles antigénicos. El tipo II asu vez se subdivide en tres subtipos en función de la localiza-ción del defecto: lugar de unión de la heparina, sitio reactivoo ambos. En muchos de los casos se ha identificado el defec-to genético y molecular responsable de la deficiencia, exis-

tiendo una base de datos en la web donde se recogen todos losdefectos descritos (http://www.med.ic.ac.uk/divisions/7/an-tithrombin/index.htm).

Proteína CLa proteína C (PC) es una glucoproteína vitamina K depen-diente de síntesis hepática. La PC se activa por el complejotrombina-trombomodulina en la superficie endotelial degra-dando proteolíticamente los factores Va y VIIIa, con la pro-teína S como cofactor. La prevalencia del déficit de PC en lapoblación general oscila entre el 1:200 y 1:70012, y en pacien-tes con trombosis venosa no seleccionados es del 3%13. El dé-ficit de PC se asocia con una elevación del riesgo de trombo-sis entre 2 y 6 veces. Desde el punto de vista fenotípico sepueden distinguir dos tipos de deficiencia de PC. El tipo I,caracterizado por un descenso tanto en la actividad funcionalcomo en los niveles antigénicos, y el tipo II, en el que la bajaactividad funcional contrasta con niveles antigénicos nor-males como expresión de la existencia de una moléculaanormal. La deficiencia de PC se transmite generalmente demodo autosómico dominante, si bien algunos estudios en ho-mocigotos sugieren que algunos defectos pueden transmitir-se con un patrón autosómico recesivo. Existe una base de da-tos con todos los defectos moleculares que afectan al gen dela PC y que son responsables de las deficiencias de PC

(http://www.xs4all.nl/~reitsma/Prot_C_home.htm).

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

1394 Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 32

TABLA 1

Clasificación de losestados trombofílicosprimarios

Trombofilia primaria

Congénita

Déficit de antitrombina

Déficit de proteína C

Déficit de proteína S

Factor V Leiden

Mutación G20210A protrombina

Adquirida

Síndrome antifosfolípido

Posiblemente mixta

Hiperhomocisteinemia

Niveles elevados de factoresVIII, IX, XI

Resistencia a la proteína Cactivada sin FV Leiden

TABLA 2

Características clínicasasociadas a la trombofiliacongénita

Trombosis en edad temprana

Trombosis en territoriosvenosos no habituales(mesentéricas, cerebrales)

Recurrencias trombóticasfrecuentes

Historia familiar de trombosis

Necrosis cutánea con lainiciación del tratamientoanticoagulante oral

Trombosis o púrpura fulminanteneonatal




Proteína SLa proteína S (PS) es el principal cofactor de la PC activada. Esuna glucoproteína vitamina K dependiente de síntesis predo-minantemente hepática y endotelial. La PS circula en forma li-bre en un 40%, y el resto circula unida a la fracción C4b delcomplemento, siendo esta fracción inactiva como cofactor de laPC. La prevalencia de la deficiencia de PS en la población ge-neral no se conoce con exactitud, mientras que en pacientescon trombosis no seleccionados es del 1%-2%11. La evidenciasobre el riesgo trombótico inherente a la deficiencia de PS esmenor que para la PC, si bien este riesgo no está claramentecuantificado14. Se distinguen tres tipos distintos de déficit dePS: el tipo I, caracterizado por disminución de la concentra-ción antigénica de PS total y libre y disminución de la actividadfuncional; el tipo II, con niveles antigénicos normales de PS to-tal y libre y disminución de la actividad funcional; y el tipo III,caracterizado por niveles normales de PS antigénica total y dis-minución tanto de la PS libre y la actividad funcional. Los de-fectos moleculares responsables de la deficiencia de PS sonmuy variados, y la caracterización de los mismos resulta mu-

cho más compleja que para la PC, probablemente por la par-ticularidad de la estructura de la proteína. La transmisiónsuele ser autosómica dominante y también en este caso existeuna base de datos que recoge todos los defectos identificados(http://www.med.unc.edu/isth/proteins.htm).

Factor V Leiden

Mediante el estudio de los anticoagulantes naturales era po-sible encontrar un factor de riesgo genético en un númeroreducido (aproximadamente 5%-6%) de pacientes con TEV.En 1993 Dahlbäck y colaboradores describieron el fenóme-

no de la resistencia a la proteína C activada (RPCA) estu-diando el plasma de pacientes con historia personal y fami-liar de TEV 15. En algunos de estospacientes el tiempo de tromboplas-tina parcial activado se alargabamenos tras la adición de PCA queen los sujetos sanos. Un año mástarde, se demostró que la altera-ción responsable del 80% de loscasos de RPCA es una sustitucióndel aminoácido 506 de la moléculadel factor V (glutamina en lugar dearginina). Esta sustitución es con-secuencia de una mutación puntual(G por A) en el nucleótido 1691 delgen del factor V, mutación que fuedenominada factor V Leiden16. El

factor V Leiden es la causa más fre-cuente de trombofilia hereditaria ennuestro medio. La PCA inactiva alfactor Va mediante una proteólisisordenada, rompiendo secuencial-mente los enlaces en posición Arg506, Arg 306 y Arg 679. La sustitu-ción de Arg por Glu en la posición

506 condiciona una resistencia a la

acción proteolítica de la PCA (fig. 2). Dado que el gen delfactor V se localiza en el cromosoma 1, la transmisión del FV Leiden es de carácter autosómico dominante. La prevalenciadel factor V Leiden varía considerablemente en función de laraza, frecuente en la caucásica (2%-7%), y ausente en la razanegra africana o extremo oriente17. En España, la prevalen-cia en la población general es aproximadamente del 3%, y enpacientes con TEV ronda el 10%. La presencia del factor V Leiden aumenta el riesgo de padecer tromboembolia venosade 3 a 5 veces en heterocigotos, siendo el riesgo mucho ma-

yor en el caso de homocigotos para la mutación18. Resulta es-pecialmente evidente en el caso del factor V Leiden la im-portancia de las interacciones gen-gen y gen-ambiente. Se haobservado un efecto sinérgico sobre el riesgo de trombosisen el caso de la asociación del factor V Leiden con otros fac-tores de riesgo congénitos, como la mutación G20210A de laprotrombina, y adquiridos, como el consumo de anticoncep-tivos orales. Esta última asociación aumenta el riesgo de

TEV hasta 30 veces con respecto a la población general19.

Mutación G20210A de la protrombina

Esta mutación, descrita por primera vez en 1996, consiste enla sustitución (G por A) del nucleótido 20210 del gen de laprotrombina, que se encuentra en la región 3’ no traducida20.La variante 20210A se ha asociado con la presencia de mayo-res niveles de protrombina (molécula precursora de la trombi-na, molécula clave en el balance hemostático) en plasma, quepueden ser responsables de un aumento del riesgo trombóti-co, aunque el mecanismo exacto aún no ha sido completa-mente aclarado. En cualquier caso, los portadores heterocigo-tos de la mutación tienen un riesgo de padecer un episodio de

TEV tres veces mayor que los no portadores. La prevalenciade la mutación varía nuevamente en función de la raza y ori-

TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIÓN, IMPLICACIONES CLÍNICAS Y TERAPÉUTICAS

Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 139533

5’ 3’

Gen FV

Proteína FV Leiden

E1 E25

Exón 10 Factor V Leiden

A

16911487 1701

A1 A2NH2

1 303 317 656 709

A3, C1, C2

1546 2196

Arg 306 Glu 506 Arg 679

PCA

COOH

Fig. 2. Factor V Leiden. La sustitución de un nucleótido (G por A) en el nucleótido 1691 se traduce en el cam-bio de Arg por Glu en el aminoácido 506 de la cadena proteica. Dicha sustitución dificulta la proteólisis or-denada del factor V por la proteína C activada. PCA: proteína C activada.




gen geográfico, oscilando entre 0,5% y 4% (en España la prevalencia en la población general es del 3,5%), mientras que enlos pacientes con TEV es del 5%-18% (en nuestro país 17%).

Otros factores de riesgo detromboembolismo venoso

de posible origen genéticoHiperhomocisteinemia

La homocisteína es un producto intermedio del metabolis-mo de la metionina, y se ha demostrado que incrementos le-

ves-moderados en sus niveles plasmáticos constituyen unfactor de riesgo trombótico (tanto a nivel venoso como arte-rial)21. La hiperhomocisteinemia moderada (>15 µmol/l)aumenta dos veces el riesgo de trombosis venosa. El meca-nismo por el que la hiperhomocisteinemia contribuye al ries-go trombótico no ha sido del todo aclarado, aunque se ha

descrito una acción citotóxica sobre el endotelio vascular. Esposible encontrar niveles plasmáticos elevados de homocis-teína en aproximadamente el 5% de la población general.Dichos niveles están influenciados por factores tanto am-bientales como genéticos22. Dentro de los ambientales el másimportante es la deficiencia de folatos y vitaminas B6 o B12

(cofactores en el metabolismo de homocisteína). Entre losfactores genéticos destaca un polimorfismo genético en unaenzima que participa en el metabolismo de la metionina: lametilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una muta-ción puntual (C por T) en el nucleótido 677 del gen de la

MTHFR se traduce en un cambio de alanina por valina en elaminoácido 223, y esta sustitución condiciona una termola-

bilidad de la enzima, de forma que a 37°C su actividad esun 50% menor que la de la variante normal23. No está claroque esta variante de la MTHFR constituya por sí mismaun factor de riesgo trombótico, pero sí se ha demostrado unaumento en la incidencia de trombosis en los portadores ho-mocigotos de la misma, especialmente en casos de deficien-cia vitamínica concomitante.

Niveles plasmáticos de factoresde la coagulación

El nivel elevado de factor VIII coagulante es un factor deriesgo de TEV recientemente identificado. Los niveles plas-máticos elevados están presentes en el 10% de la poblacióngeneral y en el 25% de los pacientes con trombosis venosa24.

Además, los niveles elevados de factor VIII son también unfactor de riesgo de recurrencia trombótica25. El principal de-terminante de los niveles plasmáticos de factor VIII es elgrupo sanguíneo (más elevados en personas con grupo dis-tinto al 0). Sin embargo, la agregación familiar persiste des-pués de ajustar el efecto del grupo sanguíneo, por lo que de-ben existir otros factores genéticos, aún no identificados,implicados en la regulación de la concentración plasmáticade FVIII que expliquen la tendencia familiar a presentar ni-

veles plasmáticos elevados de FVIII.

Por otra parte, también los niveles elevados de otros fac-tores de la coagulación como el fibrinógeno, factor IX, fac-tor XI o el factor inhibidor de la fibrinólisis activado portrombina (TAFI) parecen asociarse a un aumento del riesgode TEV 26,27 (tabla 3). No obstante, se requieren nuevos estu-dios que confirmen el papel de estos factores en el desarro-llo del TEV.

Resistencia a la proteína C activada no asociadaal factor V Leiden

Aunque la causa más frecuente de RPCA es la presencia delfactor V Leiden, en ocasiones es posible encontrarnos anteun paciente con RPCA en ausencia de dicha mutación. EstaRPCA no causada por el factor V Leiden puede ser de ori-gen genético o adquirido. El origen genético se ha sugeridopor la existencia de familias con RPCA sin factor V Leiden,

y por la descripción de otras variantes genéticas causantes deRPCA como el haplotipo HR228, si bien la importancia clí-

nica de estas variantes parece ser menor que la del factor V Leiden.Entre las causas adquiridas de RPCA, las mejor conoci-

das son el embarazo, el consumo de anticonceptivos orales, oalgunos tumores. En un estudio amplio se ha podido demos-trar que la presencia de RPCA en ausencia de factor V Lei-den se asocia a un aumento del riesgo de TEV 29.

Anticuerpos antifosfolípido

Los anticuerpos antifosfolípido son autoanticuerpos dirigi-dos frente al complejo formado por fosfolípidos aniónicos y

determinadas proteínas. Existen diversos anticuerpos anti-fosfolípido en función de su reactividad frente a diferentesfosfolípidos. En el laboratorio pueden detectarse como an-ticuerpos anticardiolipina (dirigidos frente al complejo car-diolipina-β2-glucoproteína I) o con la positividad del anti-coagulante lúpico, que interfiere con las pruebas decoagulación de laboratorio in vitro dependientes de fosfolí-pidos. También se han detectado anticuerpos frente a laprotrombina, la trombomodulina, la anexina V o el receptorendotelial de la proteína C. El síndrome antifosfolípido(SAF) se caracteriza por la asociación de episodios trombó-


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TABLA 3

Niveles de factores de la coagulación y asociación con el riesgode tromboembolismo venoso26

Factor de la coagulación Odds ratio (IC 95%)

Fibrinógeno (> 500 mg/dl) 4,3 (1,7-10,5)

Factor II (> 108%) 1,9 (1,1-3,2)

Factor V (> 150%) 1,3 (0,9-1,8)

Factor VII (> 110%) 0,8 (0,4-1,5)

Factor VIII (> 150%) 4,8 (2,3-10)

Factor IX (> 129%) 2,3 (1,6-3,5)

Factor XI (> 121%) 2,2 (1,5-3,2)

Factor XII (< 57%) 1,2 (0,6-2,4)

IC: intervalo de confianza.




ticos (tanto arteriales, como venosos), abortos de repetición,trombopenia y presencia de anticuerpos antifosfolípido. Sedistingue entre SAF primario y secundario, este últimocuando se asocia con otras enfermedades, la más frecuenteel lupus eritematoso sistémico. La presencia de anticuerposantifosfolípido, independientemente de la existencia o no depatología asociada, supone un aumento del riesgo de trom-bosis. Algunos estudios han sugerido que este riesgo llega amultiplicarse hasta 9 veces30. Este aumento del riesgo pare-ce ser algo mayor en el caso del anticoagulante lúpico quepara los anticuerpos anticardiolipina31. En nuestro país,aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados detrombosis venosa tiene anticuerpos antifosfolípido, mien-tras que sólo están presentes en el 1%-2% de la poblaciónsana.

Implicaciones clínicas de la trombofilia

Características clínicas del tromboembolismovenoso en pacientes con trombofilia

Las manifestaciones clínicas de los pacientes con trombofiliacongénita son similares en cualquiera de los defectos men-cionados anteriormente. En el 90% de los casos el hechomás frecuente es la aparición de trombosis venosa profunda(TVP) de las extremidades inferiores, con o sin embolismopulmonar (EP). Las trombosis venosas en localizaciones atí-picas (venas mesentéricas, hepáticas, cerebrales) son pocofrecuentes en términos relativos (menos del 5%), pero carac-terísticas de este tipo de defectos, especialmente de las defi-

ciencias de anticoagulantes naturales32. Los episodios trom-bóticos son en muchas ocasiones idiopáticos, es decir, sinque se identifique un factor de riesgo desencadenante claro.No obstante, la importancia de las interacciones entre facto-res genéticos y adquiridos en la precipitación de un episodiotrombótico es cada vez más reconocida. Así, cuando en unamujer coincide el factor V Leiden y el uso de anticoncepti-

vos orales el riesgo de TEV aumenta hasta 30 veces, siendoeste riesgo combinado mucho mayor que el conferido por losanticonceptivos o por el defecto trombofílico.

El primer episodio de trombosis suele aparecer a edadestempranas, sobre todo en el caso de deficiencias de AT, PCo PS donde en el 80% de los casos se produce antes de los 40años. El riesgo de recurrencia de un episodio tromboembó-lico es más elevado en aquellos pacientes con déficit de anti-coagulantes naturales o SAF, y también parece serlo en elcaso de elevación de los niveles plasmáticos de FVIII. Enel caso del factor V Leiden o la mutación de la protrombina,existen resultados contradictorios sobre el riesgo de recu-rrencia, si bien parece clara su asociación en el caso de pa-cientes dobles heterocigotos y en los homocigotos para elfactor V Leiden33.

La deficiencia homocigota de PC o PS es muy rara, cur-sa con niveles indetectables de la proteína, y se asocia muy frecuentemente a la aparición de un cuadro de púrpura ful-

minante poco después del nacimiento, debido a la trombosis

de pequeños vasos con necrosis cutánea y subcutánea. Uncuadro poco frecuente, pero característico de la deficienciaheterocigota de la PC, y también de la PS, es la necrosis cu-tánea inducida por dicumarínicos al iniciarse el tratamientoanticoagulante oral (TAO).

Otra manifestación clínica asociada a la trombofilia, queha motivado un gran interés en los últimos años, son lascomplicaciones obstétricas como la eclampsia, desprendi-miento prematuro de placenta, y los abortos de repetición34.En este sentido, un reciente metaanálisis mostraba que, tan-to el factor V Leiden como la mutación G20210A de la pro-trombina, se asocian con abortos tempranos y tardíos conodds ratios entre 2 y 335.

Diagnóstico de la trombofilia venosa

Dado que las técnicas a realizar en el diagnóstico de unatrombofilia venosa no son ni simples ni baratas, resulta im-prescindible definir a qué sujetos se les debe realizar dicho

estudio, y qué pruebas deben ser incluidas en el mismo.No existe unanimidad acerca de la indicación de la reali-zación de un estudio de trombofilia venosa. El principal ar-gumento en contra es que la investigación en muchos casosno va a suponer ningún cambio en el manejo del pacientecon trombosis. Argumentos a favor son que en casos de de-tectarse un defecto trombofílico grave, asociado a una eleva-da tasa de recurrencia, dicha detección puede ayudar a pre-

venirlas, así como a prevenir la aparición de un episodiotrombótico en familiares asintomáticos. Está mayoritariamen-te aceptada la indicación de realizar el estudio en pacientes meno-res de 45 años con trombosis venosa, trombosis de localizaciones atí-

picas, trombosis recurrentes o necrosis cutánea al iniciar TAO.

También está aceptado de manera extendida el estudio de lospacientes con TEV idiopático. Sin embargo, tal y como se hamencionado anteriormente, la trombosis venosa es una en-fermedad multifactorial en la que las interacciones gen-gen y gen-ambiente desempeñan un papel fundamental. Por ello,cabe plantearse extender la realización del estudio aunqueexista un factor de riesgo desencadenante evidente.

En el caso de identificarse algún factor de riesgo biológi-co en el paciente, está indicado el estudio de dicha alteraciónen los familiares, aunque éstos no hayan presentado clínicatrombótica de ningún tipo, dado el beneficio de la profilaxisprimaria en estos pacientes ante situaciones de riesgo trom-bótico.

Por el contrario, no está indicada la realización del estu-dio a individuos asintomáticos sin historia personal ni fami-liar de TEV. Un ejemplo típico sería la realización del des-pistaje antes de la iniciación de tratamiento anticonceptivooral o terapia hormonal sustitutiva en mujeres sanas. Aproxi-madamente habría que estudiar 10.000 mujeres asintomáti-cas para prevenir un episodio anual de TEV asociado al con-sumo de anticonceptivos orales, por lo que esta estrategiadistaría mucho de ser coste-efectiva.

En cuanto a las pruebas de laboratorio escogidas pararealizar un estudio de trombofilia, los requisitos principalesson que sean específicas, limitadas en número y, por supues-

to, clínicamente relevantes. Las pruebas diagnósticas que se


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incluyen hoy en día dentro del es-tudio de la trombofilia aparecenrecogidas en la tabla 4.

Inicialmente, para el diagnós-tico de las deficiencias de AT, PC

y PS se emplean métodos funcio-nales. En caso de confirmarse enuna primera etapa una deficienciade alguna de ellas, en una segundafase se utilizarían técnicas inmu-nológicas con el objeto de deter-minar la actividad antigénica de laproteína deficitaria y poder sub-clasificar el tipo de deficiencia10.En último término cabría la reali-zación de un estudio molecularpara tratar de identificar el defec-to causante de la deficiencia (sibien el interés en este caso seríamás científico que práctico). El

diagnóstico del factor V Leiden y la mutación G20210A de la pro-trombina se realiza a partir del

análisis del ADN mediante técnicas basadas en la reacción encadena de la polimerasa (PCR) (fig. 3). Para detectar los pa-cientes que sin ser portadores del factor V Leiden puedan te-ner una RPCA por otra causa, se debe realizar también unaprueba funcional para detectar la existencia de dicha RPCA.La hiperhomocisteinemia se detecta mediante la medición,en ayunas, de los niveles plasmáticos de homocisteína. Haceun tiempo se recomendaba realizar dicha determinación trassometer al paciente a una sobrecarga de metionina, aunquehoy en día esta práctica está en desuso. El papel del poli-

morfismo C677T de la MTHFR es discutible, por lo que sudeterminación puede tener interés sólo en aquellos pacientesen los que se detecte una hiperhomocisteinemia. Para esta-

blecer la positividad del anticoagulante lúpico se requiere laprolongación de un tiempo de coagulación dependiente defosfolípidos (el más usado es la prueba del veneno de víboraRussel diluido), ausencia de normalización tras la incubacióncon plasma normal (se confirma la presencia de un inhibidor)

y demostración de que el inhibidor es fosfolípido dependien-te mediante la adición de un exceso de fosfolípidos. La cuan-tificación de los anticuerpos anticardiolipina se puede reali-zar mediante métodos comerciales. La determinación de losniveles de factor VIII también deberían incluirse en el estu-dio plasmático, considerando elevados aquéllos superiores alpercentil 90 de la población general.

Un último aspecto del diagnóstico de laboratorio es ladecisión del momento óptimo para la realización del estudio.Las determinaciones funcionales pueden verse artefactadasen el momento del episodio trombótico agudo, como conse-cuencia de la reacción de fase aguda provocada por la trom-bosis. En este sentido, sería recomendable esperar al menos tres meses tras el episodio agudo. Por otra parte, tampoco se deben re-alizar las determinaciones funcionales mientras se siga el trata-

miento anticoagulante, ya que éste artefactará también los re-sultados. Así, en el momento agudo se podrían determinarlos niveles de homocisteína, la mutación del factor V Leiden

y G20210A de la protrombina y los anticuerpos anticardioli-pina, y en una segunda etapa, al menos dos semanas despuésde la suspensión del tratamiento anticoagulante, se comple-taría el estudio con el resto de las determinaciones32.

Implicaciones terapéuticasde la trombofilia

Tratamiento del episodio agudo

El tratamiento del episodio trombótico agudo en los pa-cientes con algún defecto trombofílico es similar al de otros

enfermos con TEV, con algunasalvedad.

Los pacientes con deficienciade AT pueden presentar cierta“resistencia” a la acción antico-agulante de la heparina. En estoscasos, cuando no se logra una ade-cuada anticoagulación con hepari-na, o cuando pese a una adecuadaanticoagulación aparece una recu-rrencia, puede estar indicada la ad-ministración de concentrados de

AT.En el caso de la deficiencia de

PC o PS es necesario tener unaprecaución especial en la iniciacióndel TAO. Hay que esperar a que elpaciente se encuentre adecuada-mente heparinizado antes de ini-ciar el solapamiento de los anticoa-gulantes orales, que debe seriniciado a dosis bajas y posterior-

mente aumentado de forma gra-


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TABLA 4

Pruebas incluidas en elestudio de la trombofiliavenosa

Pruebas iniciales

Antitrombina funcional

Proteína C funcional

Proteína S funcional

Prueba de resistencia a laproteína C activada

Mutación factor V Leiden

Mutación G20210A protrombina

Homocisteinemia en ayunas

Anticoagulante lúpico

Anticuerpos anticardiolipina

Factor VIII:C

Pruebas a realizar en unasegunda etapa

Niveles antigénicos de AT, PC oPS (si existe algún déficitfuncional)

Polimorfismo C677T de laMTHFR

Fig. 3. Análisis mediante reacción en cadena de la polimerasa, digestión con enzima de restricción y electrofo-resis en gel de agarosa. Izquierda: FV Leiden, la enzima utilizada es MnlI. 1: marcador pares de bases, 2: FV nor-mal, 3: heterocigoto FV Leiden, 4: homocigoto FV Leiden. Derecha: protrombina G20210A, la enzima empleada es

Hind III. 1: marcador pares de bases, 2: normal, 3: heterocigoto G/A, 4: homocigoto A/A. pb: pares de bares.

FV Leiden G20210A

200 pb

163 pb

67 pb345 pb

322 pb

1 2 3 4 1 2 3 4




dual, para evitar la aparición de una necrosis cutánea induci-da por dicumarínicos.

En caso de púrpura fulminante neonatal, se precisa la ad-ministración de PC, preferiblemente mediante concentradosde PC, e instaurar a largo plazo TAO con valores de INRelevados (2,5-4,0).

En los pacientes con hiperhomocisteinemia se debe ini-ciar un tratamiento con suplementos de ácido fólico y/o vi-tamina B12, con el objeto de normalizar los niveles plasmáti-cos de homocisteína36.

Profilaxis secundaria del tromboembolismovenoso

El tratamiento anticoagulante tras un episodio de TEV seprolonga durante un período de 3-6 meses con el objeto dereducir la incidencia de recurrencias trombóticas, más fre-cuentes cuanto más reciente es el episodio trombótico. Sinembargo, en los últimos años, basándose en los resultados de

diferentes estudios, se ha establecido una tendencia hacia laprolongación del período de profilaxis secundaria, especial-mente en aquellos casos con mayor riesgo de recurrencia,como sucede en el caso de los pacientes con algún tipo detrombofilia (aunque los resultados de diversos estudios queanalizaron el riesgo de recurrencia asociados al factor V Lei-den o la mutación G20210A de la protrombina mostraronresultados discordantes). En este sentido, la sexta guía para eltratamiento antitrombótico y para la prevención y trata-miento de la trombosis del American College of Chest Physi-cians (ACCP) del año 2000 recomienda mantener el trata-miento anticoagulante durante al menos 12 meses en

pacientes con deficiencia de anti-

trombina o con síndrome antifos-folípido, además de aquéllos con

TEV idiopático recurrente, mien-tras que la duración debe ser indi-

vidualizada en el caso de las defi-ciencias de PC y PS, factor V Leiden o hiperhomocisteinemia37

(tabla 5). A la hora de valorar la relación

beneficio/riesgo de una anticoa-gulación a largo plazo hay quetener en cuenta los siguientes fac-tores: carácter espontáneo o se-cundario del episodio trombótico,edad, sexo y estilo de vida del pa-ciente, historia familiar de TEV,localización y gravedad del episo-dio trombótico, tipo e intensidadde la anomalía congénita.

Los problemas de la prolon-gación del TAO son, por un ladoel riesgo hemorrágico inherenteal mismo y, por otro, el hecho deque se ha observado que el bene-ficio obtenido en términos de dis-

minución de la recurrencia trom-

bótica durante el tratamiento desaparece tras la finalizacióndel mismo. En estudios en los que se prolongaba el períodode profilaxis secundaria hasta 12 meses, se observó una inci-dencia de recurrencias tras la finalización del mismo similara la observada tras tres meses de tratamiento anticoagulante(aproximadamente 5% por paciente y año)38. Recientementese ha analizado la posibilidad de prolongar el TAO de formaindefinida con una intensidad reducida (INR 1,5-2,0) en lospacientes con trombosis idiopáticas, objetivándose una dis-minución en la incidencia de nuevas trombosis sin provocarun aumento de las complicaciones hemorrágicas39. Sin em-bargo, se necesitan más estudios que confirmen estos hallaz-gos antes de recomendar su aplicación generalizada.

Profilaxis primaria del tromboembolismovenoso

En cuanto a la profilaxis primaria, no está justificado el em-pleo de profilaxis a largo plazo, en pacientes asintomáticos

con trombofilia congénita, cuando no están expuestos a si-tuaciones de riesgo trombótico. Los individuos asintomáti-cos deben recibir consejo respecto a las implicaciones de laanomalía que padecen y sobre los signos y síntomas que pue-den requerir una atención inmediata. Sí debe iniciarse profi-laxis antitrombótica en los pacientes con trombofilia expues-tos a situaciones de riesgo, como por ejemplo cirugía,inmovilización, embarazo y puerperio. En este último su-puesto hay que reseñar que dicha profilaxis debe mantener-se hasta 4 semanas después del parto40.

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TABLA 5

Duración del tratamientoanticoagulante según laconferencia consenso de laACCP (2000)37

3-6 meses

Primer episodio TEV con factorde riesgo reversible

Al menos 6 meses

Primer episodio de TEV decarácter idiopático

≥ 12 meses (hasta indefinido)

Primer episodio de TEV confactor de riesgo permanente

Cáncer (mientras permanezcaactivo)

Déficit de antitrombina

Síndrome antifosfolípido

TEV recurrente (idiopático ocon trombofilia)

Individualizar duración en

Déficit de PC y PS,hiperhomocisteinemia, múltiplesdefectos trombofílicos,homocigotos FV Leiden

ACCP: American College of Chest Physicians ; TEV: tromboembolismovenoso; PC: proteína C; PS:

proteína S.




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03.026 trombofilia venosa. clasificación, implicaciones clínicas y terapéuticas

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