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ANTICUERPOS ENENFERMEDADES

AUTOINMUNES

Dra. Estela Paz Artal

Jefe de Servicio de Inmunologa

Hospital 12 de Octubre

Madrid


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Introduccin: Conceptos bsicos sobretolerancia y Autoinmunidad

Modulo I.

Autoanticuerpos en Enfermedades AutoinmunesSistmicas

Modulo II.

Autoanticuerpos en Enfermedades Autoinmunesrgano-especificas

ndice


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Introduccin: Aspectos bsicos sobre tolerancia y Autoinmunidad

Autoant icuerpos en Enfermedades Autoinmunes Sistmicas

1.Artritis Reumatoide

Factor Reumatoide

Anticuerpos ant i-CCP

2.Lupus Eritematoso Sistmico

Anticuerpos ant inucleares (ANA)

Anticuerpos frente a antgenos nucleares extrables (ENA)

3.Sndrome Anti-FosfolpidoAnticoagulante lpico

Anticuerpos ant i-card iolipina

Anticuerpos ant i-beta-2-gl icoprotena 1

4.Esclerosis sistmica y Esclerodermia

Anticuerpos ant i-Sc l-70 (Topoisomerasa I)

Anticuerpos ant i-centrmero

Anticuerpos ant i-PmScl

5.Sndrome de Sjgren

6.Miopatas inflamatorias idiopticas

Anticuerpos ant i-Jo1 (tRNA-sintetasa)

Anticuerpos ant i-Mi2

7.Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo

8.Vasculi tis sis tmicas

Anticuerpos ANCA (anti ci toplasma de neutrf ilos)

Modulo I


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AUTOINMUNIDAD. CONCEPTOSCLSICOS Y RECIENTES

Enfermedad autoinmune y autoanticuerpos no son sinnimos. Las enfermedades autoinmunes son ms frecuentes en mujeres En la respuesta inmune participan tanto el componente Humoral

(anticuerpos) como el Celular. Las clulas T reguladoras son imprescindibles para controlar los fenmenos

autoinmunes (1). Las clulas Th17 estn implicadas en el desarrollo de la autoinmunidad y portanto son diana potencial de nuevas terapias (2)

La sntesis de autoanticuerpos representa la activacin policlonal de clulas B,producto de complejas interacciones genticas y ambientales.

Algunos frmacos producen autoinmunidad.

Los frmacos biolgicos anti-TNF pueden producir reacciones autoinmunes yautoanticuerpos (3).


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1- ARTRITIS REUMATOIDE (AR)

Caractersticas Aparece una sinovitis simtrica de articulaciones y vainas tendinosas. Sin tratamiento, el dao se extiende a tejidos blandos, cartlago y hueso,

resultando en deformidad e invalidez. Se puede acompaar de ndulos subcutneos y afectacin de otros

rganos (4,5).

Diagnstico: Los criterios diagnsticos de AR se publicaron por primera vez en 1987. Los criterios actuales fueron revisados y modificados en 2010 por el

American College of Rheumatology(ACR) y la European League AgainstRheumatism (EULAR), con dos objetivos (4): a) La identificacin de casos de AR de corta evolucin b) Criterios para el tratamiento precoz con los frmacos que modifiquen

positivamente el curso natural de la enfermedad


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AR: Criterios Diagnsticos 2010

Los criterios diagnsticos son el conjunto de variables y su puntuacin especifica para obtener el cmputo global.

Un paciente ser clasificado de AR si la suma total es igual o superior a 6.

Las variables que se valoran son:

Afectacin articular

Articulaciones grandes o pequeas y nmero Serologa

Factor Reumatoide (FR)

Anticuerpos anti pptidos cclicos (Anti-CCP)

Velocidad de Sedimentacin Globular (VSG)

Protena C reactiva (PCR) Duracin: Superior o inferior a 6 semanas


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AR: Criterios diagnsticos EULAR/ACR 2010

Diagnostico de AR si suman 6 o ms puntos de los siguientes criterios:

Afectacin articular 1 articulacin mediana-grande (0 puntos) 2-10 articulaciones medianas-grandes (1 punto) 1-3 articulaciones pequeas (2 puntos) 4-10 articulaciones pequeas (3 puntos) >10 articulaciones pequeas (5 puntos)

Serolgicos Negativo tanto para el factor reumatoide o para los anticuerpos anti-pptidos cclicos

citrulinados ( 0 puntos) Al menos 1 de los 2 anticuerpos positivos a ttulos bajos (2 puntos) Al menos 1 de los 2 anticuerpos positivos a ttulos altos (3 puntos)

Duracin de la sinovitis Menos de 6 semanas (0 puntos)

Seis o ms semanas (1 punto) Reactantes de fase aguda Tanto la PCR como la VSG normales (0 puntos) PCR o VSG elevadas (1 punto)

Arthritis & Rheumatism 2010, 62; (9): 25692581,

Nota: Aquellos pacientes que cumplan en 1 dominio la mxima puntuacin, se

considerar dicha puntuacin, por ejemplo, si un paciente tiene afectacin de 5

articulaciones pequeas y 4 articulaciones grandes puntuar 3 puntos.


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Qu son los marcadores biolgicos que aparecen en loscriterios de 2010?

1. VSG y PCR (los ms utilizados ) son reactantes de fase aguda

No son especficos de AR.

2. El factor reumatoide (FR) (5)

- Son Autoanticuerpos dirigidos contra la fraccin Fc de la IgG.- Suelen ser del isotipo IgM, aunque tambin pueden aparecer isotipos IgG

e IgA.

- Se determina por nefelometra (ELISA para isotipos).

3. Los anticuerpos anti pptidos cclicos citrulinados (anti-CCP)

(se describen a continuacin)

Nota: El FR isotipo IgM aparece en cerca del 80% de los pacientes con AR, y

clsicamente ha sido incluido cono criterio diagnosti co, sin embargo no es

especifico y puede presentarse en pacientes sanos o asociado a otras

enfermedades autoinmunes.


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Resolviendo dudas..(2 cajas con SI, NO. La explicacin aparece al marcar larespuesta correcta).

. Mi paciente no tiene FR. Podra an as tratarse de AR?

SI. La presencia de FR en un paciente con poliartritis hace muyprobable el diagnstico de AR pero su ausencia no lo excluye(sensibilidad 40-80% segn el mbito en el que se realice)

Mi paciente, con AR de comienzo reciente, no tiene FR. Podra

aparecer en un futuro?SI. El FR puede estar ausente en estadios tempranos de la enfermedad

Mi paciente, diagnosticado de AR hace 2 aos, tiene el FR

persistentemente elevado. Tiene este dato algn significado

pronstico?

SI. El FR, sobre todo a ttulos altos, tiene valor pronstico ya que seasocia a enfermedad ms grave.

. Mi paciente de AR est en tratamiento y tiene una buena respuestaclnica. Puedo encontrar un descenso en el FR en la prxima analtica?

SI. Sus niveles pueden modificarse en respuesta al tratamiento.


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Cul es el antgeno de los pptidos cclicoscitrulinados?

En clulas en apoptosis la Arginina pierde un grupo amino dando comoresultado un amino cido llamado citrulina, esta reaccin esta mediada porla enzima peptidoarginil deaminasa.

Los residuos citrulinados de Pptidos y Protenas se exponen al medio,entran en contacto con el sistema inmune y parecen ser esenciales en elreconocimiento del antgeno por los linfocitos T CD4 promoviendo laformacin de anticuerpos (5).


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Qu patrones existen de anticuerposanti- pptidos/protenas citrulinadas?

Anticuerpos frente a protenas citrulinadas sintticas Existen diferentes patrones de reactividad segn el Pptido citrulinado sintticos que se utiliza. La utilizacin de pptidos cclicos sintticos citrulinados de ultima generacin (CCP-2), como sustrato del

ELISA presenta mayor sensibilidad manteniendo su elevada especificidad y adems permite sucuantificacin.

Anticuerpos frene a Protenas citrulinadas naturales (6-8) Ambos se determinan por Inmunofluorescencia Indirecta (IFI)

1- Anticuerpos anti-filagrina Los anticuerpos anti-filagrian se dirigen frente a la Filagrina que es una protena filamentosa de

agregacin que forma parte del citoesqueleto de las clulas epiteliales. Esta protena se produce durante la diferenciacin de clulas epiteliales (cornificacin) a partir de un

percusor proteico fosforilado, Profilagrina, finalmente cerca del 20% de los residuos de Arginina sondeaminados para dar residuos citrulinados. Este ultimo cambio es esencial para la autoantiginicidad dela Filagrina

Posiblemente estn involucrados en la fisiopatologa de la AR por: Su elevada especificidad, Asociacin con formas ms activas y severas, Aparicin en estadios muy precoces, incluso antes de la aparicin de sntomas especficos de la AR La mayor concentracin presente en membranas sinoviales donde se identifica el PANNUS reumtico

2- Factor Perinuclear En este caso el antgeno se localiza en los grnulos perinucleares de las clulas de lamucosa superficial de la boca.


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Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la respuestacorrecta).

Como biomarcador de AR, qu caracteriza a los anti-CCP frentea otros parmetros de laboratorio?

Mayor sensibilidad, menor especificidad.Mayor especificidad, menor sensibilidad.

-Se estima que su sensibilidad es del 70-80% y suespecificidad alcanza el 98%.

-El valor predictivo positivo de la presenciaconjunta de FR + a-CCP es muy cercano al 100%.


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Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar la respuestacorrecta).

Sospecho que mi paciente tiene AR de comienzo reciente. Podra

confirmar el diagnstico si encontrara anti-CCP?SI. Los anti-CCP pueden preceder en aos a la clnica. Las guas actualesrecomiendan la determinacin en AR de comienzo reciente ya que supresencia predice erosiones.

Pido anti-CCP a este paciente de AR que lleva 6 meses en tratamiento

con terapia biolgica?

SI. Su disminucin indica respuesta al tratamiento.


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2-LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (LES)

Caractersticas Prototipo de enfermedad autoinmune multisistmica cuya caracterstica

principal es la presencia de mltiples autoanticuerpos, dirigidos sobretodo a estructuras del ncleo celular (ANA) e indicativos de la rotura dela tolerancia frente a lo propio.

Diagnstico:Al menos 4 de los 11 criterios establecidos por el ACR (9). Dos de elloshacen referencia a autoanticuerpos identificables en el laboratorio:

- Presencia de clulas LE, o de anticuerpos frente a DNA nativo(dsDNA), o anticuerpos anti-Sm, o test serolgico para sfilis falso

positivo en los 6 ltimos meses- ANA positivo (en ausencia de frmaco que puedan inducir suaparicin)


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1-Qu son los ANA?

Son anticuerpos contra componentes del ncleo

celular, como el DNA, las histonas o los nuclolos, ofrente a protenas nucleares no histonasdenominadas Antgenos Nucleares Extractables(ENA)

Tipos de ENA: Ro (SSA), La (SSB), Sm, Scl70, RNP, Jo1o centrmero.

En la prctica tambin suelen denominarse ANA a

otros autoanticuerpos dirigidos frente acomponentes celulares distintos del ncleo:ribosomas, y protenas del aparato de Golgi.


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Resolviendo dudas..(2 cajas, la explicacin aparece al marcar larespuesta correcta).

Son los ANA especficos de las enfermedadesautoinmunes sistmicas?

NO. Son frecuentes tambin en infecciones, hepatitisautoinmune, cirrosis biliar primaria, neoplasias, leucemiasy linfomas, entre otros. Tambin presentes en poblacinsana, a ttulos bajos (1/40). Su frecuencia aumenta con laedad.

Todos los paciente con LES son ANA positivo?SI, en uno u otro momento de la enfermedad, inclusoantes del debut, y adoptando cualquier patrn.


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Tcnicas para determinacin de ANA

Tcnica de Inmunofluorescencia Indirecta (IFI) La inmunofluorescencia se utiliza por primera vez en los aos 50 cuando

Coons y Kaplan utilizaron anticuerpos marcados con fluorescena paralocalizar antgenos en los tejidos.

Actualmente la inmunofluorescencia es usada para: Serotipificacin e identificacin de virus.

Deteccin y cuantificacin de niveles de anticuerpos en tejidos o clulas.

Identificacin de agentes infecciosos.

Inmunofluorescencia Indirecta es cuando se detectan anticuerposespecficos presentes en el suero del paciente frente a un determinadoantgeno mediante el uso de un segundo anticuerpo que es el que estamarcado con color (fluoresceina).

Las clulas Hep2 se utilizan como sustrato Gold standard parascreening de ANA (10). Clulas Hep2: cultivo de lnea celular humana derivada de un carcinoma

larngeo epitelial, caractersticamente presenta mezcla de clulas en reposo(interfase) y clulas en divisin en varias fases de la mitosis, que permitenidentificar estructuras nucleares.


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Patrones de Inmunofluorescenciaasociados a ANA

Sugieren el tipo de anticuerpo presente en el suero.

Se reconocen 4 patrones bsicos, ninguno de los cuales es especfico:

Difuso u homogneo

Moteado

Nucleolar Perifrico o marginal

Fig 1. Distintos patrones de ANA en clulas Hep2. A) Difuso u homogneo, B)

Moteado, C) Nucleolar

A CB


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Patrones de Inmunofluorescenciaasociados a ANA

Difuso u homogneo Protenas desoxirribonucleares, histonas, doble hebra de DNA

Perifrico o marginal: doble hebra de DNA,

Moteado el ms frecuente y menos especfico. Constituyentes nucleares no DNA (histonas y ribonucleoprotenas) ENAs

Nucleolar:

pequeas manchas dentro del ncleo que se asocian conanticuerpos a RNA nucleolar.


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Autoanticuerpos y su patrn de IFI

ANTICUERPO frente a: ENFERMEDAD RELACIONADA

DNAn LES

DNAs LESotras Colagenopatias

DNP soluble Clulas LE

Histona H1, 2A, 2B, 3 y 4 LESLES inducido por frmacos

PATRON: Homogneo y/o Perifrico


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ANTICUERPO frente a: ENFERMEDAD RELACIONADA

Histona 3 Enfermedad indiferenciada

Sm (Smith) LESRNPn (Mo) E. Mixta del Tejido Conectivo y LES

Scl-70 Esclerodermia sistmica

Centrmero CREST

SL LES/ Sjgren

PM-1 (PM/Scl) Miositis/Esclerodermia

PCNA (antgeno de proliferacin celular). LES, poco frecuente

Nspl, Nspll Sjgren

Matriz nuclear LES y Enfermedad indiferenciada

SS-B (La) Sjgren


PATRON: Moteado


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ANTICUERPO frente a: ENFERMEDAD RELACIONADA PATRONSS-A (Ro) Sjgren,

Lupus cutaneoLES

Clulas en reposo: motasfinas difuminado.Clulas en divisin tienen lacromatina negativa.

RNPc (Mu) LES NucleolarNucleolar Esclerodermia sistmica, LES Nucleolar

U3 snRNP Esclerodermia. Nucleolar

Jo-1 Polimiositis Citoplsmico

OTROS PATRONES


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ANTICUERPO frente a ENFERMEDAD RELACIONADA PATRONRANA AR

Sjgren +ARNegativo

Mi-1 Dermatomiositis

Ma LES

NUMA (huso mittico). LES, poco frecuente

OTROS PATRONES poco habituales

Fig.2. anticuerpos anti- Huso mittico


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-Por motivos de coste-efectividad, rapidez yespecificidad, se estn extendiendo otrastcnicas para el screening de ANA, como:

- los blots de antgenos mltiples- los arrays de microesferas (11,12).

-La informacin que proporcionan distintas

tcnicas puede considerarse equivalente perono 100% superponible

El informe de laboratorio siempre debe incluir la tcnicaempleada para la determinacin de ANA.

Fig. 3. Array de microesferas.Cada conjunto de un mismocolor lleva unido unaespecificidad antignica.


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2-Qu son los anticuerpos anti-DNA?

Son anticuerpos frente a estructuras del acidodesoxiribonucleico (DNA)

Se describen dos tipos: Los anti-DNA nativo o de doble cadena (ADNn ADNdc, dsDNA).

Aparecen en algn momento de la enfermedad con una prevalenciadel 99%.

Los anti-DNA desnaturalizado o de cadena sencilla (ADNd ADNcs).

Son frecuentes en LES pero tambin pueden asociarse a otras

enfermedades autoinmunes. Y en LES inducido por frmacos.


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- Mtodo de Farr.

- Primero se hace un cribado tipo inmuno-ensayo enzimtico (ELISA, blot, u otros),

de alta sensibilidad pero menor especificidad.- Posteriormente se utiliza una tcnica de confirmacin y titulacin por IFI, suele

ser una IFI sobre sustrato de Crithidia Lucillae.

Tcnicas para determinacin de anti-dsDNA

Fig.4. Patrn de IFI positivo para Anti-dsDNA sobre el hemoflagelado Crithidia

Lucillae : tincin en el quinetoplasto

Fig.5. Patrn de IFI positivo para Anti-dsDNA sobre clulas Hep2: se observan con

patrn homogneo con refuerzo perifrico


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Ya he diagnosticado a mi paciente con LES, per quanticuerpo pido al laboratorio para su seguimiento?

ANA. anti-DNA. SI. Los Anti-DNA detectan enfermedad activa ymarcan pronstico con afectacin renal y neurolgica. Losttulos disminuirn con el tratamiento inmunosupresor. LosANA no tiene valor pronstico.


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3-Qu son los ENA?

Son Anticuerpos dirigidos contra antgenos nucleares extrables, protenas nohistonas, como Sm, U1-RNP, Ro (SSA) y La (SSB).

Este trmino se utiliza tambin incluyendo otras especificidades, tantocitoplasmticas, como la histidil tRNA sintetasa (Jo1), como nucleares(centrmero).

Tcnicas

IFI sobre clulas Hep2: distintos patrones sugieren la presencia deanticuerpos frente a antgenos especficos.

Muy utilizados en la actualidad son los mtodos denominados perfilENA, que detectan especificidades nucleares y citoplasmticas porELISA, inmunoblot o multi-array de microesferas.


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ENA relevantes en LES (10, 13):1- Anti-Sm (de Smith). Anticuerpos dirigidos frente al complejo nuclear del acido ribonucleico

(RNA) y protenas que forma parte del espliceosoma. Los anti-Sm son criterio diagnstico de LES, con especificidad muy alta

(99%) pero baja sensibilidad (5-30% segn razas). Est relativamente confirmada su asociacin con manifestaciones

renales, de SNC, de piel y mucosas y vasculitis.

Fig.6. Patrn de IFI positivo para Anti-Sm sobre clulas Hep2: Patrn moteado reticular gruesocorrespondiente a especificidad Sm.


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Fig.7. Patrn de IFI positivo paraAnti-Ro sobre clulas Hep2:Patrn nuclear moteado fino conligera tincin de algunos

nuclolos (Ro). Los falsosnegativos son frecuentes por loque suelen utilizarse clulasHep2000.

2-Anti-Ro (SSA)

El antgeno se localiza en las protenas Ro60 y Ro52 asociadas a un RNA citoplsmico humano(RNA hY), por tanto de localizacin nuclear y citoplasmtica.

Cundo se recomienda la determinacin? Ante sospecha de sndrome de Sjgren ya que es criterio diagnstico de enfermedad

(fundamentalmente Ro60). Ante afectacin cutnea compatible con un lupus eritematoso cutneo subagudo. En sospecha de LES, donde se observa una frecuencia entre el 20-60% (Ro60) de los casos. En mujeres con sndrome de Sjgren, LES o artritis reumatoide antes y durante el embarazo para

identificar el lupus neonatal asociado a bloqueo cardaco congnito. En Artritis reumatoide, previa a la administracin de D-penicilamina En Miositis autoinmune donde los anticuerpos Anti-Ro52 se detectan en un 60-70% de pacientes.


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3-Anti-La (SSB)

El complejo La/SS-B contiene una fosfoprotena que se expresa de formageneralizada y se asocia a diversos ARN pequeos como el ARN hY de la partcula

Ro/SS-A. La protena La/SS-B probablemente es un factor de terminacin de la transcripcin

de la ARN-polimerasa III y se encuentra en el citoplasma y en el ncleo. Los anticuerpos anti-La/SSB se encuentran asociados casi siempre a los anticuerpos

anti-Ro, especialmente al componente de 52 kDa. Junto con los anti-Ro son marcadores diagnsticos del Sndrome de Sjgren.

4- Anti-U1-RNP.

Como antgeno se identifican protenas nucleares del espliceosoma. La frecuencia de aparicin en LES es del 40% de los casos.

Se consideran marcador de la Enfermedad Mixta de Tejido Conjuntivo, un sndrome de superposicin LES/miositis/esclerodermia


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Otros anticuerpos relevantes en LES (10, 13):

5. Anti-histonas: Frecuentes en muchas enfermedades

autoinmunes y de otra naturaleza

Son caractersticos del lupus inducido porfrmacos.

6. Anti-nucleosomas: complejos que asocian DNA e histonas del

ncleo.

Alta especificidad y sensibilidad para LES,incluido el inducido por frmacos.

Por tanto son muy relevantes para diagnsticode LES en ausencia de anti-DNA.

Fig.8. Patrn de IFI positivopara Anti-histonas sobreclulas Hep2: patrnhomogneo


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Otros anticuerpos relevantes en LES (10, 13):

8. Anti-ribosomal P:

Muy especfico pero poco sensible enLES.

Poco utilizado en la prctica.

Se ha descrito la asociacin consntomas neuropisquitricos pero esttodava en controversia

9. Anti-C1q:

En LES indica nefritis activa,fundamentalmente en forma deglomerulonefritismembranoproliferativa.

Fig.9. Patrn de IFI positivo paraAnti-ribosomal sobre clulas

Hep2: Patrn citoplasmtico enva lctea


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Los anticuerpos que deben estudiarse SIEMPRE ante lasospecha de LES (10) son :

Anti- dsDNA (signo de correcto)

Anti-fosfolpidos (signo de correcto)

Anti-Sm (signo de correcto)

Anti-SS-A (Ro) (signo de correcto)

Anti-RNPc (Mu) (signo de incorrecto)


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3-SNDROME ANTI-FOSFOLIPIDO (SAF)

De acuerdo a los criterios de Sidney (2006) (14) el SAF se presenta cuando concurrenal menos uno de los siguientes criterios clnicos:

Trombosis vascular

Morbilidad en el embarazo (abortos de repeticin, Eclapsia y Preeclapsia)

junto con al menos uno de los siguientes criterios de laboratorio:

Anticoagulante lpico (AL)

Anticuerpos anti-cardiolipina (ACL) IgG y/o IgM

Anticuerpos anti-beta 2 glicoprotena I (a2GPI)

De forma conjunta los tres tipos de anticuerpos se denominan anticuerposantifosfolpido


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Qu es el anticoagulante lpico (AL)?:

Son Anticuerpos frente a fosfolpidos de membranas celulares y de factores de lacoagulacin que se asocian en la clnica con fenmenos trombticos pero quein vitro actan impidiendo la coagulacin.

La Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia ha establecido que ladeterminacin del AL en el laboratorio debe llevarse a cabo con un ensayo detres niveles (15):

a) Test de screening: prolongacin del tiempo de coagulacin dependiente defosfolpidos

b) Test de mezcla de plasmas (la muestra problema y plasma normal) queconfirme la presencia del inhibidor (si el plasma normal no corrige laprolongacin del tiempo de coagulacin) y que excluya la deficiencia de unfactor de la coagulacin (en este caso el plasma normal sera correctivo)

c) Test de confirmacin de que el inhibidor es fosfolpido-dependiente y nodirigido contra un factor de la coagulacin.

En la prctica la mayora de los laboratorios realizan como prueba de screening eltiempo de tromboplastina parcial activado y a continuacin el test de mezcla.


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Qu son los

anticuerpos ACL?

Son un tipo de anticuerpo anti-fosfolpido dirigidosespecficamente frente a lacardiolipina.

Son criterio diagnstico de SAF(positivos en el 80%)

Se determinan por ELISA, isotiposIgG e IgM.

Son los responsables de las falsas

positividades en las pruebasserolgicas de la sifilis.

Para detectar su reactividad esnecesaria la presencia de unaprotena llamada clsicamente

cofactor, que es la 2GP1

Qu son los

anticuerpos a2GPI?

Son los que se unen a la -2-glicoprotena 1 en placas deELISA de poliestirenooxigenadas y en ausencia defosfolpidos como lacardiolipina.

Son criterio diagnstico de SAF(55% de los pacientes con SAF).

Se determinan por ELISA,

isotipos IgG e IgM.


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Dada la gran variabilidad intra- e inter-laboratorio en laspruebas de anticuerpos anti-fosfolpido, existen constantes

esfuerzos en marcha para lograr una estandarizacin de losmateriales y procedimientos utilizados para su deteccin(16).


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Mi paciente, que finalmente parece que va a tener LES, estembarazada. No ha tenido trombosis, pero aun as solicito

ACL ya2GPI al laboratorio?

SI. Ambos anticuerpos aparecen con frecuencias variables enotras enfermedades autoinmunes, especialmente en el LES.Los anticuerpos a2GPI predicen el riesgo de trombosis.


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4- ESCLEROSIS SISTEMICA y ESCLERODERMIA

Es una enfermedad colgeno-vascular rara.

Se presenta de 2.6 a 12 casos por milln de habitantes. Afecta a todas las razas, predomina en mujeres 4:1

Se inicia entre los 30 y 40 aos de edad.

Se caracteriza por: Fibrosis, alteraciones vasculares y presencia deanticuerpos.

TIPOS

Forma Limitada (CREST) Cuyo cuadro clnico incluye fibrosis restringida a cara, brazos y manos, fenmeno

de Raynaud, hipertensin pulmonar y anticuerpos anti-centrmero.

Forma Difusa Afectacin cutnea ms extensa y con afectacin de rganos internos.


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Fenmeno de Raynaud+

dedos inflamados+

autoanticuerpos especficos+

capilaroscopia positiva.

Criterios Diagnsticos de la EsclerodermiaSistmica

Criterios clsicos: debe de sumar 1 Mayor y 2 Menores Mayores: esclerosis cutnea proximal. Menores: esclerodactilia, cicatrices puntiformes en pulpejos y fibrosis pulmonar en ambas

bases.

La tendencia actual es a tratar de identificar las presentaciones muy tempranas. Paraello, los expertos de la EULAR (17) proponen la combinacin de los siguientes

hallazgos:


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Qu autoanticuerpos son caractersticosde Esclerodermia Sistmica (18)?:

1. Anti-Scl70 .

Reconocen como antgeno celular a latopoisomerasa I

Actualmente en el laboratorio se prefierenensayos en fase slida (inmunoblot y

ELISA). Frecuencia de asociacin:

Con la forma difusa superior al 70%

Con la forma localizada del 35%

Especificidad para Esclerodermia

Sistmica cerca del 100% Pueden ser positivos antes de la expresin

completa de la enfermedad acompaandoal un fenmeno de Raynaud aislado.

Fig.11. Patrn de IFI positivo paraAnti-Scl70 sobre clulas Hep2:Patrn granular fino, nucleolar y decromatina condensada en clulas

en metafase.


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He encontrado anti-Scl70 en mi paciente, ya s que tieneEsclerodermia Sistmica. Tengo que volver a solicitar este

anticuerpo al laboratorio en visitas futuras?

NO. Los anticuerpos anti-Scl70 pueden aparecer antes de laexpresin completa de la enfermedad (anticuerpospredictivos) pero una vez detectados, no son unaherramienta de seguimiento.


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2. Anti-centrmero. El antgeno descrito como diana de estos anticuerpos son las protenas

CENP-A, B y C. En los ensayos en fase slida (Inmunoblot, ELISA) solo se detecta CENP-B Aparece en el 60-80% de las formas limitadas y un 25% de las formas

difusas, pudiendo manifestarse antes de la enfermedad. Aparecen en un 20% de pacientes con cirrosis biliar primaria de los cuales

la mitad puede asociar Esclerodermia concomitante o presentar signosprecoces

Fig.12. Patrn de IFI positivo para Anti-centrmero sobre clulas Hep2: se visualiza un patrn de40 a 60 puntos por ncleo, adems si la clula est en mitosis se encuentran agregados endos grupos (flecha).


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Resolviendo dudas..(2 cajas -si y no-, la explicacin aparece almarcar la respuesta correcta).

He diagnosticado dos pacientes de EsclerodermiaSistmica: uno tiene anticuerpos anticentrmero y otro anti-

Scl70. Debo esperar que evolucionen de forma diferente?

SI. Los anti-CENP-B marcan formas de mejor pronstico yasociadas a hipertensin pulmonar y disfuncin esofgica.Los anti-Scl70 marcan formas ms severas con mayorconcurrencia y gravedad de fibrosis pulmonar y afectacin

articular, renal y cardiaca.

3. Anticuerpos menos frecuentes en Esclerodermia Sistemica:


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3. Anticuerpos menos frecuentes en Esclerodermia Sistemica:

Los anticuerpos anti-RNA polimerasa III (en el 15% de los casos) . Seasocian a formas de inicio ms tardo con sndrome del tnel carpiano yelevado riesgo de crisis renal en su evolucin.

Los anti-PmScl (en el 4% de los casos) se determinan en Esclerodermiasasociadas a polimiositis Anti-Th/To, solo presentes en un pequeo porcentaje de formas

sistmicas. Se asocian con ms frecuencia a hipertensin pulmonar (19).

Fig.13. Patrn de IFI positivo para Anti-PmSclsobre clulas Hep2: Patrn nucleolar

homogneo y tincin difusa delnucleoplasma en clulas en metafase.

Los anticuerpos anti-Ku dan un patrnsimilar.


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5-SINDROME DE SJGREN o Sndrome Seco

Enfermedad autoinmune e inflamatoria crnica delas glndulas exocrinas que cursa tpicamente conQueratoconjuntivitis seca y Xerostoma.

Existen formas primarias y secundarias a otraenfermedad autoinmune: AR, LES, Esclerodermia

Sistemica, entre otras.

Puede aparecer adems afectacin cutnea,articular, pulmonar, renal o gastrointestinal

Riesgo incrementado de linfomas.Fig.14. Test de Schirmer

Criterios Diagnsticos

Actualmente se aplican los criterios europeo-americanos del 2002, exigiendo el

cumplimiento de al menos 4 de los 6 criterios, siempre y cuando uno de ellos sea

una biopsia de glndula salival positiva o anticuerpos anti-Ro/La positivos (20).


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Qu autoanticuerpos son caractersticos

del S. Sjgren? Anticuerpos anti-Ro (SSA) .

Muchos laboratorios utilizaninmunodifusin,contrainmunoelectroforesis, oensayos en soporte slido comoELISA o blotting.

Con estas tcnicas su presencia en S.Sjgren es del 100%.

Anticuerpos anti-La (SSB) . Se presentan asociados a anti-Ro.

Se detectan por las mismas tcnicas

Estan presentes en un 70% de los

pacientes con S. Sjgren,especialmente formas primarias.

Otros autoanticuerpos detectablesen el S. Sjgren: ANA, anticuerposanti-alfa fodrina y FR.

Fig.15. Patrn de IFI positivo para Anti-Ro/Lasobre clulas Hep2: Patrn nuclear ynucleolar moteado fino y grueso.


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6- MIOPATAS INFLAMATORIAS IDIOPTICAS

Caractersticas

Se trata de un grupo de enfermedades que cursan con inflamacin crnica, difusa o local, delmsculo estriado. Se incluyen en este grupo:

Polimiositis (PM), Dermatomiositis (DM) y Miositis por cuerpos de Inclusin (MCI).

Su presentacin puede ser tanto Primaria como Secundaria, especialmente asociada aneoplasia.

En estos pacientes puede afectarse miocardio, tracto gastrointestinal, hgado, bazo, riones,pulmones y sistema nervioso.

Criterios Diagnsticos Se utilizan los criterios de Tanimoto (1995) que incluyen lesiones cutneas caractersticas (exantema

en heliotropo, signo de Gottron), biopsia muscular de miositis inflamatoria, debilidad muscularproximal, y anticuerpos anti-Jo, entre otros.

Autoanticuerpos Especficos de Miositis (MSA) Asociados a Miositis (MAA) Otros

La ausencia de MSA MAA no excluye el diagnstico de PM DM


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Autoanticuerpos Especficos de Miositis (21, 22)

Todos los pacientes con anticuerpos MSA tienen miositis o una enfermedad del tejidoconectivo.

1- Anti-Jo1 Presentes en el 30% de los casos, se identifica el antgeno: Histidil-tRNA sintetasa. Se determinan por tcnicas de inmunodifusin, CIE, blotting o ELISA. Caracterizan a un grupo de pacientes con el llamado Sndrome anti-sintetasa, cuyo

cuadro clnico tpico incluye miositis, alveolitis fibrosante y presencia de anti-Jo. Su presencia se asocia con peor pronostico y mayor severidad de la enfermedad. Pueden

fluctuar y desaparecer con el tratamiento.

Fig.16. Patrn de IFI positivo para Anti-Jo-1 sobre clulas Hep2: Patrn citoplasmtico difuso, granularfino, concentrado alrededor del ncleo.


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2- Anti-Mi-2. La protena Mi-2 es componente del complejo de remodelacin del

nucleosoma NuRD. Presentes en el 15%-30% de los casos, sobre todo asociados a

Dermatomiositis del adulto o juvenil con buen pronostico. Por IFI sobre Hep2 se observa un patrn nuclear moteado fino ausente en

nucleolos y con cromatina visible en clulas en mitosis. Tambin se detecta por inmunodifusin, CIE o blotting.

3-Anti-SRP El complejo SRP participa en el transporte de protenas al retculo

endoplsmico como partcula de reconocimiento de seal. Presentes en el 5% de los pacientes. Caracterizan formas severas de inicio

abrupto y patologa con necrosis de fibras musculares y poco infiltradoinflamatorio.

Ot t ti


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Otros autoanticuerpos menosfrecuentes asociados a Miositis

Anti-PL-7 PL-12: el antgeno identificado es tRNA sintetasa Anti-155/140: anticuerpo asociado a DM y neoplasias. Anti-Pm/Scl

Presente en el 10% de los casos de miositis.

Hasta un 25% en los casos de sndromes de overlap PM-Esclerodermia

Anti-Ku Presente en el 2% de los casos de miositis. Hasta un 50% en los sndromes de overlap PM-Esclerodermia

Anti-U1-RNP y U2-RNP: asocia miositis y Fenmeno de Raynaud.

La ausencia de Pm/Scl Ku no excluye el diagnstico deun sndrome de overlap


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7- ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDOCONECTIVO (EMTC)

ClnicaLos sntomas ms frecuentes son: Fenmeno de Raynaud, Esclerodactilia, Artralgias y mialgias, Afectacin pulmonar Sndrome seco

Laboratorio autoinmuniad: Anti-U1-RNP positivos Presente en el 100% de los pacientes con EMTC Se observa con menor frecuencia en LES,

PM/Esclerodermia y Esclerodermia Sistemica. Se determinan por ELISA, blotting o CIE.

Fig.17. Patrn de IFI positivo para Anti-U1-RNP sobre clulas Hep2: Patrn moteadoreticular grueso. Las clulas en metafasemuestran una intensa tincin granular.

Superposicin de LES, AR, PM/DM y ES+

autoanticuerpo anti-U1-RNP (23)


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8- VASCULITIS SISTEMICASCaractersticas Las vasculitis sistmicas resultan de la penetracin en las paredes de los vasos de un infiltrado inflamatorio y

posterior necrosis. Los sntomas son muy variados porque dependern del territorio y extensin de la vasculatura afectada. La Conferencia Consenso de Chapel Hill (1994) las clasific de acuerdo al calibre de los vasos afectados.

Autoanticuerpos asociados Vasculitis de grandes vasos: no se ha descrito asociacin con anticuerpos especficos. Arteritis de Takayasu: Pueden presentarse anticuerpos anti-clulas endoteliales Arteritis de la temporal o de clulas gigantes: Pueden asociar anticuerpos anti-fosfolpido. Vasculitis de grandes vasos:

Panarteritis nodosa : pueden encontrarse anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (ANCA) o anti-clulas endoteliales.

Sndrome de Kawasaki : pueden encontrarse ANCA o anti-clulas endoteliales y anticuerpos anti-miosina.

Vasculitis de vasos pequeos: se caracterizan por la aparicin de ANCA por lo que se lesdenomina en conjunto Vasculitis asociadas a ANCA (VAA). Granulomatosis con poliangetis (Sndrome de Wegener) Poliangetis microscpica Granulomatosis eosinoflica con poliangetis (Sindrome de Churg-Strauss) Algunas vasculitis inducidas por drogas donde tambin se puede encontrar anticuerpos


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Qu son los ANCA? Son anticuerpos IgG o IgM con especificidad por diferentes antgenos de los grnulos primarios

de clulas Polimorfonucleares. La tcnica de screening inicial para su deteccin es por IFI sobre neutrfilos humanos fijados

con etanol y formol, que al microscopio producen distintos patrones de tincin: cANCA (citoplasmtico): en el 80% de las veces reconocen como antgeno a la proteinasa

3 (PR3) pANCA (perinuclear): en el 80% de las veces reconocen como antgeno a la

mieloperoxidasa (MPO) aANCA (atpico): reconocen otros antgenos: lactoferrina, lisozima, elastasa, catepsina,

BPI (bacterial permeability-increasing protein) etc.

Fig.18. Patrn de IFI positivo para ANCAsobre neutrfilos: A-patrncitoplasmtico (cANCA). B- patrnperinuclear (pANCA).

A B

Screening de ANCA por IFI:


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Screening de ANCA por IFI:

Deben montarse 3 portas:

-Neutrfilos fijados en etanol-Neutrfilos fijados en formalina-Hep2 (necesario para discriminar entre pANCA y ANA)

cANCA+, ANA+

cANCA+, ANA-

pANCA+, ANA+

pANCA+, ANA-

aANCA?, ANA+

aANCA+, ANA-

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Citoplasmtico

Citoplasmtico

Negativo

PATRON

Neutrfilos fijados en etanol Hep2 ResultadoNeutrfilos fijados en formalina

Citoplasmtico

Perinuclear

Perinuclear reforzado

La presencia de cANCA o pANCA positivo en el screening siempre debeseguirse de un test confirmatorio tipo ELISA con los antgenos especficos

PR3 y MPO (recomendaciones EULAR) (24, 25).


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Como mi paciente no tiene ANCA, puedo excluir vasculitis NO. La sensibilidad de ANCA para las Vasculitis Asociadas aANCA es del 90-95% (sobre todo por IFI) pero un test negativono excluye la enfermedad.


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Vasculitis asociadas a ANCATipos

Granulomatosis con poliangetis (Sdme. Wegener)

Presencia de cANCA con especificidad PR3 en el 80-90% de los pacientes. Presencia de pANCA especfico de MPO entre el 5-20% de los casos Raramente la presencia de otros antgenos.

Poliangetis microscpica Presencia de pANCA dirigido frente al antigeno especfico MPO en el 80% de los casos. El porcentaje restante puede presentar pANCA de otras especificidades o cANCA

Granulomatosis eosinoflica con poliangetis (Sdme. Churg-Strauss) Presencia de pANCA con especificidad MPO en el 50% de los casos En menor porcentaje cANCA

Algunas vasculitis inducidas por drogas pANCA (habitualmente elastasa) o aANCA (catepsina, elastasa, azurocidina)

Relacin con la actividad de la enfermedad (25)

El tratamiento inmunomodulador reduce el nivel de cANCA PR3 y aumenta con ladiscontinuacin. La reaparicin de anti-PR3 en pacientes sin tratamiento puedereflejar enfermedad activa.

El tratamiento inmunomodulador reduce el nivel de pANCA MPO y aumenta con ladiscontinuacin. Las fluctuaciones no suelen relacionarse con actividad de laenfermedad.

Cundo solicito ANCA al laboratorio?


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Su presencia no es suficiente para evitar la realizacin de una biopsiaconfirmatoria de la vasculitis.

la presencia de un ANCA positivo ayuda en la decisin de iniciar untratamiento antes de realizar una biopsia, o antes de obtener el

resultado de sta.

Ante la presencia de uno o ms conjuntos de los siguientes sntomas (25):

General: cuadro gripal con cefalea, mialgias, artralgias, adelgazamiento

Cabeza: Prdida auditiva lenta en ausencia de catarro precedente pero

sntomas gripales. Estenosis nasal progresiva, dolor en hemicara,secrecin purulenta- sanguinolenta con escaras y sin respuesta aantibiticos

Ojos: Conjuntivitis inexplicable con sntomas generales, uvetis, proptosisunilateral, paresis de nervios motores oculares

Pulmones: Tos y dificultad respiratoria de lenta instauracin, esputos

purulentos- sanguinolentos, infiltrados bilaterales en Rx sin respuesta aantibiticos, lesiones cavitadas no tuberculosas, hemorragia alveolar

Riones: Hematuria, proteinuria, hipertensin, descenso de la funcinrenal

Piel: Erupciones vasculticas, pioderma gangrenoso, edema

Otras condiciones asociadas a ANCA distintas de vasculitis


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Otras condiciones asociadas a ANCA distintas de vasculitis

MPO, elastasa y

otros

cANCA

pANCA

Lactoferrina

aANCA Catepsina

pANCA MPO y otros

Amebiasis

Frmacos: fenitona,hidralacina,

propiltiouracilo,

omeprazol,

penicilamina

pANCA

Colangitis esclerosante

LES

LES por drogas

Fibrosis qustica

Exposicin al slice

DIAGNOSTICO ANCA ANTIGENO

Artritis Reumatoide

Colitis ulcerosa

Enf. De Crohn

S d d G d t


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Sndrome de Goodpasture(Sndrome pulmn-rion)

El sndrome de Goodpasture (SGP) es una patologia poc frecuente de carcter autoinmune conpresencia de anticuerpos antimembrana basal glomerular

Caracterizada por la asociacin de:

La presentacin clnica del S. de Good-Pasture incluye fallo renal agudo y sangrado pulmonar. Supone una urgencia mdica que requiere tratamiento monitorizado y un diagnstico diferencial

correcto entre las siguientes entidades (26):

Vasculitis asociadas a ANCA Enfermedad de Goodpasture o enfermedad anti-membrana basal glomerular (MBG) Otras vasculitis Sndrome anti-fosfolpido catastrfico

Fallo renal secundario a fallo cardaco (en pacientes que asocian diabetes, aterosclerosis, otros) Fallo renal asociado a infeccin pulmonar (legionela y micoplasma, entre otros) Endocarditis Sepsis Estenosis arteria renal

Glomerulonefritis rpidamente progresiva + capilaritis pulmonar (hemorragia alveolar).

Pruebas a solicitar ante un Sndrome Goodpasture


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Fig.19. Patrn de IFI positivo para Anti-MBG sobre rin de ratn. Reconocencadenas -3 del colgeno tipo IV de lasmembranas basales glomerular y

alveolar.

Pruebas a solicitar ante un Sndrome Goodpasture

Sedimento urinario

Cultivo de orina, sangre yesputo Rx de trax Ecografa renal

Inmunohistoqumica enbiopsia renal Laboratorio Inmunologa:

Determinacin de moleculasdel complemento, C3 y C4

Presencia de Autoanticuerpos:

Tests rpidos de ANCA Anticuerpos anti-MBG


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Sndrome Goodpasture

Aproximadamente el 60% de los pacientes con sndromerin-pulmn presentan una Vasculitis Asociada a ANCA(alrededor del 70% de ellos) o anticuerpos anti-MBG (el 30%restante).

Los test rpidos de anti-PR3, Anti-MPO y anti-MBG se realizanen la actualidad con ELISAs o dot blot con resultados en 30minutos.

Un 25% de los pacientes con anti-MBG tienen tambin ANCA-

MPO


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Tengo un paciente en la urgencia con hemoptisis abundantey hematuria, adems presenta una creatinina de 2,9 mg/dL.

S que tengo que pedirle un tipo de anticuerpos

inexcusablemente, pero no recuerdo cul

ANCA

a-MBG. SI. Detectar la presencia de anticuerpos anti-MBGes imprescindible pues el tratamiento exige su eliminacin

inmediata por plasmafresis

Bibliografa (I)


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