02.006 enfermedades de la neurohipófisis. diabetes insípida. síndrome de secreción inadecuada de...

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Introducción

La arginina-vasopresina (AVP), una hormona de 9 aminoá-cidos, es la hormona antidiurética (ADH) del humano. Es unregulador esencial del agua corporal, al inhibir directamentesu secreción renal, por lo cual influye directamente en la os-molaridad urinaria y sanguínea, o dicho de otra manera, laconcentración de solutos en el agua corporal. Para entenderla importancia de esta hormona y su regulación solamente esnecesario recordar que todo organismo vivo, sin excepción,unicelular o multicelular, trabaja activamente para mantenerconcentraciones de solutos en su interior diferentes al medioexterno, como lo hacen nuestras propias células, lo que ex-plica la presencia de péptidos similares a nuestra AVP no so-lamente en vertebrados, sino también en organismos unice-lulares. La patología inducida por el déficit y, sobre todo, porel exceso de la ADH, conlleva una morbimortalidad elevadasi no se diagnostica y trata de forma precoz. No obstante, lasecreción inadecuada de ADH (SIADH) a menudo se infra-diagnostica, o se diagnostica solamente cuando la hiponatre-mia desarrollada ya es intensa.

ADH

Síntesis

La AVP, o ADH, se sintetiza fundamentalmente en las cabe-zas neuronales de las porciones magnocelulares de los nú-cleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, y se

ACTUALIZACIÓN

Enfermedades de laneurohipófisis.

Diabetes insípida.Síndrome de

secrecióninadecuada de ADH.

I. Runkle de la Vega, R. Boente Varela, N. García de la Torre Lobo y A. Charro SalgadoServicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición.

Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.

PUNTOS CLAVE

Etiopatogenia diabetes insípida. Puede ser pordéficit en la secreción de ADH (diabetes insípidacentral), por resistencia renal a la acción de laADH (diabetes insípida nefrogénica), porincremento de su catabolismo (diabetes insípidagestacional) o por incremento en la ingesta deagua (polidipsia primaria).

Fisiopatología. La osmolaridad sanguínea nuncasubirá excesivamente en el paciente con elsíndrome de diabetes insípida, si puede beber aguaad libitum y si no presenta afectación de la sed.

Clínica. El inicio de la poliuria y la polidipsiapuede ser brusco en la diabetes insípida central,mientras que suele ser gradual en la diabetesinsípida nefrogénica. El hipocorticismo puedeenmascarar una diabetes insípida central parcial.

Tratamiento. El tratamiento de elección de ladiabetes insípida central y de la gestacional es laDDAVP, intranasal u oral, comenzando con unadosificación nocturna que permita un sueñoininterrumpido. • El tratamiento de elección de ladiabetes insípida nefrogénica es lahidroclorotiazida, que se puede combinar conamiloride o con indometacina.

Definición de SIADH. Es un cuadro dehiponatremia hipotónica con una insuficientedilución urinaria, en ausencia de hipovolemia (cono sin tercer espacio), hipotensión, insuficienciaadrenal, hipotiroidismo, vómitos prolongados, uotros estímulos fisiológicos no osmóticos de laADH, en el que la secreción de ADH esinadecuadamente elevada.

Fisiopatología del SIADH. El SIADH inducirá undescenso en la osmolaridad plasmáticaúnicamente en caso de aporte de agua superior asu eliminación, fundamentalmente por la orina.

Clínica de la hiponatremia por SIADH. Esfundamentalmente neurológica, y es función delgrado de hiponatremia y de la velocidad deldesarrollo de la misma. La hiponatremia moderadacrónica es bien tolerada.

Tratamiento. En casos leves agudos o subagudosse ensayará la restricción hídrica; en casosgraves se iniciará tratamiento con sueros salinoshipertónicos. • En la hiponatremia crónica eseficaz la demeclociclina.

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transporta unida a la neurofisina II a lo largo del axón y porel tallo hipofisario (sistema túbero-infundibular) hasta termi-naciones nerviosas en la neurohipófisis, órgano del sistemanervioso central (SNC) inmediatamente posterior a la ade-nohipófisis en la silla turca, que almacena y segrega ADH yoxitocina al sistema circulatorio. Otros tractos neuronalesADH se originan en los mismos núcleos hipotalámicos paraproyectar sus terminaciones nerviosas a la eminencia media,desde donde también se segrega ADH directamente al siste-ma sanguíneo. Tanto la AVP como la neurofisina II son pro-teínas que comparten un mismo gen, en el cromosoma 20.

La AVP también se sintetiza en la porción parvocelulardel núcleo paraventricular, en las mismas neuronas que sin-tetizan la CRH, con terminaciones nerviosas en la eminen-cia media. La ADH parvocelular es parte del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, y estimula la secreción pituitaria de laACTH, sinérgicamente con la CRH, mientras que la ADHmagnocelular está bajo el control de la osmolaridad y de losbarorreceptores.

Control de la secreción de la ADH

OsmolaridadEn condiciones normales, las concentraciones circulantes deADH guardan una relación estricta con cambios en la osmo-laridad sanguínea. Una disminución en la osmolaridad san-guínea de 1% a 2 % suprime la secreción de ADH a nivelesque permiten una máxima diuresis de agua. Un pequeño in-cremento induce rápidamente una mayor secreción de ADH,permitiendo antidiuresis y una nueva hemodilución hasta al-canzar la osmolaridad fisiológica del individuo, que se hallahabitualmente entre 275 y 295 mOsm/kg. Esta respuesta a lahemoconcentración se inicia con incrementos de la osmola-ridad menores que los precisos para inducir la sed. La osmo-laridad de la sangre depende sobre todo de la concentraciónde solutos que no atraviesan fácilmente la membrana celulary, por tanto, no presentan concentraciones similares dentroy fuera de las células. En condiciones normales, la variablemás determinante de la osmolaridad extracelular es la con-centración de sodio y de sus aniones. La urea y la glucosa ha-bitualmente contribuyen poco, al difundir rápidamente a tra-vés de la membrana. No obstante, en condiciones dehiperglucemia intensa, la glucemia pasa a ser un factor im-portante en la osmolaridad.

BarorregulaciónLa secreción de ADH también responde a cambios en la pre-sión arterial y el volumen sanguíneo, a través de barorrecep-tores auriculares, aórticos y carotídeos. En casos de hipovo-lemia marcada, como puede ocurrir tras una hemorragia, elestímulo a la secreción de ADH será suficientemente impor-tante para elevar los niveles circulantes de la hormona, in-cluso en presencia de una osmolaridad sanguínea baja.

Náusea y vómitoLa náusea y el vómito son estímulos especialmente podero-sos de la secreción de ADH, independientemente de la os-molaridad sanguínea baja.

ENFERMEDADES DE LA NEUROHIPÓFISIS. DIABETES INSÍPIDA. SÍNDROME DE SECRECIÓN INADECUADA DE ADH

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Mecanismo de acción

La acción fisiológica más importante de la ADH es el con-trol de la eliminación de agua libre por el riñón. En el túbu-lo colector incrementa la permeabilidad al agua mediante suunión a receptores específicos V2 en la membrana de las cé-lulas tubulares, lo que pone en marcha un sistema AMP-cí-clico proteincinasa A-dependiente, que permite la reabsor-ción de agua siguiendo el gradiente osmolar existente entreel líquido intraluminal y el intersticio renal, a través de loscanales de la aquaporina-2. También actúa sobre el asa as-cendente de Henle, facilitando la generación de la hipertoni-cidad medular renal.

Asimismo ejerce un efecto vasoconstrictor, a través dereceptores V1a, arteriales y arteriolares, de importancia so-bre todo en casos de depleción de volumen sanguíneo y/odescensos importantes en la tensión arterial.

Diabetes insípida

La diabetes insípida es un síndrome caracterizado por la ex-creción anómala de grandes volúmenes de orina diluida, condiuresis típicamente superior a 3 litros en 24 h, y una osmo-laridad urinaria inferior a 300 mOsm/kg, en ausencia de laglucosuria asociada con diabetes mellitus mal controlada.Esta poliuria conlleva casi siempre una polidipsia.

Etiopatogenia (tabla 1)

Diabetes insípida centralProbablemente el tipo más frecuente de diabetes insípida esla diabetes insípida central (DIC) o neurogénica, secundariaa un déficit en la secreción de ADH. De intensidad variable,su presentación clínica suele responder a la destrucción/afec-tación de osmorreceptores hipotalámicos, las porcionesmagnocelulares de los núcleos supraóptico (SO) y paraven-tricular (PV), o las porciones superiores de los tractos supra-óptico infundibular. El daño a la neurohipófisis tambiénpuede inducir diabetes insípida, aunque en esos casos sueleser transitoria, al poder seguir segregándose ADH al sistemasanguíneo a través de la eminencia media.

La DIC puede ser de causa genética, congénita, adquiri-da e idiopática (tabla 2). La forma genética más frecuente secaracteriza por un déficit de ADH que no se manifiesta clí-nicamente hasta la infancia, o incluso en la edad adulta, deintensidad variable, aunque pueda ser progresiva. Se asocia adiversas mutaciones en el gen ADH-neurofisina II, y es deherencia autosómica dominante. Se ha propuesto que la cau-sa de esta enfermedad es la acumulación de precursores anó-malos de ADH dentro de la neurona, que con el tiempo lle-van al daño y a la muerte celular1.

La diabetes insípida familiar puede asociarse al síndromede Wolfram, caracterizado también por diabetes mellitus,atrofia óptica y sordera. La herencia es autosómica recesivade penetrancia variable. En este cuadro, la mutación en elgen que codifica la proteína transmembrana wolframina con-



lleva la pérdida de neuronas magnocelulares supraópticas, asícomo alteraciones en los precursores de la ADH2.

Pero las causas más frecuentes son adquiridas: cirugía otraumatismo craneal, enfermedades infiltrativas, tumores,idiopática y posiblemente la autoinmune.

Un estudio realizado sobre 79 niños y jóvenes adultoscon DIC reveló que más de la mitad de los casos eran idio-páticos (41 casos), seguidos en frecuencia por tumorales (18casos), histiocitosis de células de Langerhans (12 casos), con5 casos familiares y uno autoinmune3.

No obstante, otros autores consideran que hasta la mitadde las diabetes insípidas clasificadas como idiopáticas podrí-an ser autoinmunes no diagnosticadas4. Esos casos se carac-terizan por la infiltración linfocitaria de la neurohipófisis ydel tallo hipofisario, y pueden asociarse a la hipofisitis linfo-citaria, o a otra patología endocrina autoinmune. En ocasio-nes, se puede detectar la presencia de anticuerpos anticito-plasmáticos de células secretoras de ADH.

La diabetes insípida postcirugía es frecuente tras cirugíahipotalámica o hipofisaria, afectando hasta un 31% de lospacientes en las primeras 24 horas tras cirugía transesfenoi-dal y persistiendo en un 6% a la semana5. A diferencia deotros tipos de DIC, puede tener un patrón trifásico. Un pe-ríodo de DI inicial por daño de neurohipófisis puede ser se-guido por SIADH, habitualmente a la semana de la cirugía,como consecuencia de liberación de ADH de terminacionesnerviosas dañadas, antes de una última fase de diabetes insí-pida.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

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Diabetes insípida gestacionalLa diabetes insípida gestacional (DIG) es causada por la

degradación de la AVP en el embarazo por una vasopresina-sa de producción placentaria. Agrava DIC previas, y posible-mente no presente manifestaciones clínicas salvo en mujerescon déficits parciales previos. Suele ceder a las 2-3 semanasdel parto.

Diabetes insípida nefrogénicaLa diabetes insípida nefrogénica (DIN) puede deberse a

una resistencia a la acción de la ADH a nivel del túbulo co-

TABLA 1Síndrome de diabetes insípida. Etiología

Déficit en la secreción de ADH: diabetes insípida central

Incremento del catabolismo de la ADH

Diabetes insípida gestacional

Resistencia a su acción renal: diabetes insípida nefrogénica

Genética

Mutaciones en el gen del receptor vasopresina V2 (recesivo ligado al X)

Mutaciones en el gen de Aquaporina-2 (autosómico recesivo)

Mutaciones en el gen de Aquaporina-2 (autosómico dominante)

Adquirida

Medicamentosa: litio, demeclociclina, metoxiflurano, anfotericina B, rifampicina,cisplatino, foscarnet

Metabólico: hipercalcemia, hipercalciuria, hipopotasemia

Neoplásica: sarcoma

Infiltrativa: amiloidosis renal

Vascular: anemia falciforme

Idiopática

Polidipsia primaria

Psicogénica: esquizofrenia, enfermedad obsesiva

Dipsogénica (anomalía de la sed)

Traumatismo craneoencefálico

Granulomas

Infecciones (meningitis tuberculosa)

Enfermedades desmielinizantes (esclerosis múltiple)

Medicamentoso (carbamacepina)

Idiopático

Yatrogénica (insistencia en que el paciente beba mucho agua)

TABLA 2Causas de la diabetes insípida central

Genética

Mutaciones en el gen de la AVP/neurofisina II, autosómico dominante (probableacumulación tóxica de precursores de la AVP)

Mutación en el gen de la AVP/neurofisina II, autosómico recesivo

Asociada al síndrome de Wolfram, autosómico recesivo

Ligada al cromosoma X recesivo

Congénita

Displasia septo-óptica

Defectos de la línea media

Síndromes holoprosencefálicos

Agenesia e hipogenesia de la hipófisis

Adquirida

Neoplasias primarias de la región hipotálamo-hipofisaria

Craneofaringioma

Disgerminoma

Adenoma hipofisario

Meningioma

Neoplasias metastásicas

Cáncer de pulmón

Cáncer de mama

Neoplasias hematológicas

Leucemia granulocítica

Linfomas

Granulomas

Histiocitosis

Xantoma diseminatum

Sarcoidosis

Autoinmune

Infundíbulo neurohipofisitis linfocitaria

Lupus eritematoso

Granulomatosis de Wegener

Esclerodermia

Vascular

Síndrome de Sheehan

Encefalopatía hipóxica

Aneurisma carotídeo

Infecciosa

Meningitis

Toxoplasmosis

Encefalitis vírica

Toxinas

Veneno de serpiente

Tetrodotoxina

Idiopática

AVP: arginina-vasopresina.



lector, a alteraciones en los mecanismos contracorriente (porejemplo por daño medular), o a alteraciones en la reabsor-ción de Na a nivel del asa de Henle.

Puede ser de causa genética o adquirida (tabla 1), siendolas genéticas y las secundarias al tratamiento con litio o a lahipercalcemia las que más se ven en la clínica.

La causa genética más frecuente es la presencia de muta-ciones en el gen del receptor V2 (VP2), sobre todo en las se-cuencias que codifican las porciones trans-membrana del re-ceptor. Diferentes mutaciones se han asociado convariabilidad en el grado de la resistencia. En su forma másgrave, el recién nacido o lactante puede presentar episodiosde deshidratación e hipernatremia de repetición. Se transmi-te de forma recesiva, ligado al cromosoma X. Otra causa deresistencia es la presencia de mutaciones en el gen de laaquaporina-2.

El tratamiento crónico con litio se acompaña de una dis-minución en la capacidad renal de concentración de la orinaen aproximadamente la mitad de los pacientes, aunque sola-mente un 20% presenten poliuria franca. Se han propuestodiferentes mecanismos por los que el litio podría producirDIN: disminución del número de receptores V2, disminu-ción de la generación de adenil-ciclasa, o hipoexpresión de laaquaporina-26.

La hipopotasemia mantenida (< 3 mEq/l) y la hipercalce-mia (> 11 mg/dl) también interfieren en la respuesta del tú-bulo colector a la acción de la ADH, aunque en el primercaso la poliuria es menos frecuente.

Polidipsia primariaEn la polidipsia primaria hay una disminución en la secre-ción de ADH secundaria a un exceso de la ingesta de agua,de causa psicogénica, dipsogénica o yatrogénica. A diferen-cia de la DIC central o nefrogénica, la poliuria es secundariaal incremento del volumen plasmático circulante eficaz, envez de que sea la ingesta de agua por sed consecuencia de lapoliuria.

La polidipsia psicogénica no es infrecuente en pacientespsicóticos, y ha sido atribuida tanto a la sensación de seque-dad de boca que puedan inducir determinados medicamen-tos psicotropos, como la creencia irracional de que esa in-gesta de agua pueda ser beneficiosa. La dipsogénica parecedeberse a un grado de sed inadecuado para la osmolaridadsanguínea del sujeto. Se puede presentar en el contexto depatología cerebral multifocal con afectación hipotalámica, talcomo puede ocurrir en la tuberculosis, sarcoidosis, trauma-tismo craneoencefálico o esclerosis múltiple. Llamamos po-lidipsia primaria yatrogénica al exceso de ingesta de agua se-cundario a consejos de profesionales sanitarios, o a veces acampañas de los medios de comunicación.

Fisiopatología de la diabetes insípida

La fisiopatología de la DIC, gestacional y nefrogénica son si-milares. En los tres casos, el incremento de la eliminación deagua libre en orina induce una disminución del agua corpo-ral, con un incremento consiguiente en la natremia y osmo-laridad sanguíneas. Esa deshidratación hipernatrémica leve


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estimula la sed en pacientes conscientes y sin alteración de surespuesta de sed. El incremento en la ingesta de agua del su-jeto frenará la deshidratación y la hipernatremia. El pacien-te mantendrá una osmolaridad y una natremia en límitesnormales siempre y cuando pueda beber ad libitum.

En el caso de la polidipsia primaria, el mecanismo es elcontrario: un incremento en la ingesta de agua induce un au-mento del agua corporal, con reducción de la natremia y laosmolaridad sanguínea. Como consecuencia, se inhibe la se-creción de ADH, lo que permite la eliminación del exceso deagua por el riñón.

Clínica de la diabetes insípida

Las características clínicas son poliuria, sed con polidipsia,nicturia y cansancio, al tener el paciente que levantarse repe-tidamente por la noche para orinar y beber agua. Solamenteen caso de no poder beber suficientemente (como en el casode alteraciones del nivel de conciencia o disfunción de lased), la consecuencia será la deshidratación, hipernatremia ehiperosmolaridad, que a su vez podrán inducir alteracionesdel nivel de conciencia, coma y muerte. En la DIC, con cier-ta frecuencia la presentación de la poliuria es suficientemen-te brusca para que el paciente recuerde la fecha e incluso lahora del comienzo.

En el caso de diabetes insípida autoinmune puede haberotra patología autoinmune endocrina asociada con la clínicacorrespondiente. Los tumores en la región hipotálamo-hipo-fisaria pueden dar lugar a síntomas de hipersecreción hor-monal, de panhipopitutarismo, y/o de efecto de masa. Es im-portante señalar que en presencia de hipocorticismo, unaDIC parcial puede quedar enmascarada hasta el inicio deltratamiento sustitutivo glucocorticoideo, ya que el cortisol esun inhibidor de la síntesis hipotalámica de ADH. Posible-mente por ello, la DIC ha sido infradiagnosticada en pacien-tes con tumoraciones como el craneofaringioma7.

En la diabetes insípida nefrogénica de causa genética li-gada al cromosoma X, la poliuria intensa es más frecuente enel hombre que en la mujer, que posiblemente sólo presentepoliuria durante el embarazo6. En la mayoría de los casos, eldesarrollo de la poliuria suele ser más paulatino que en laDIC.

Tratamiento de la diabetes insípida

Tratamiento de la diabetes insípida centralEl factor más importante a valorar ante un paciente con DICes si es capaz de evitar una deshidratación hipernatrémica in-tensa por sí solo, es decir, si el paciente tiene un centro desed que funciona de manera normal, y si es capaz de ingerirsuficiente agua.

El paciente puede beber y su centro de sed funcionaEl tratamiento habitual será con desmopresina o DDAVP,un análogo de la arginina-vasopresina que mantiene la ac-ción antidiurética de la hormona, sin las acciones vasopre-soras.



La vía de administración más habitual es la intranasal: de5 µg a 20 µg, 1 a 3 veces al día. Se inicia siempre con la do-sis mínima de 5 µg en toma nocturna, y se incrementa la do-sis paulatinamente hasta eliminar la nicturia y asegurar repo-so nocturno. Si la poliuria diurna es de suficiente magnitudpara interferir con el desempeño de una vida diurna normal,se asocia una segunda toma matutina, iniciada de nuevo conla dosis mínima de 5 µg por la mañana. En algunos pacien-tes será necesaria una tercera dosis a medio día o media tarde, en función de la duración del efecto antidiurético de la DDAVP. La gran complicación del tratamiento con laDDAVP es consecuencia de una dosificación excesiva: la in-toxicación por agua, o SIADH yatrogénica. Para evitar estepeligro, además de que el médico insista al paciente sobre lanecesidad de que la dosis diurna sea la mínima necesaria paraevitar poliuria franca, recomendamos que un día por semana(por ejemplo, en domingo) el paciente no tome la primeradosis diurna. La poliuria consiguiente eliminará el exceso deagua, y la sed del paciente asegurará la polidipsia que evite ladeshidratación.

Se puede administrar la desmopresina por vía oral, condosis inicial nocturna de 0,05 mg, y dosis terapéutica habi-tual entre 0,1 y 0,8 mg, en dos dosis/día. La absorción oraldel medicamento es irregular, y se altera sustancialmente porla ingesta. Pero puede ser de gran utilidad en personas en lasque la administración nasal no da el resultado adecuado.

Sujetos conscientes con alteraciones de la sedEl tratamiento habitual es también la DDAVP, sin suspen-sión semanal del medicamento, pero con determinacionesfrecuentes de la natremia, diuresis y osmolaridad sanguíneapara evitar la intoxicación por agua.

Sujetos inconscientes y/o que no puedan tomar lamedicación por vía nasal ni oralLa administración de desmopresina será intravenosa o sub-cutánea. La dosis habitual será de 2 a 4 µg en 24 horas, divi-dida en dos administraciones. En caso de pacientes con me-dicación intranasal previa, se comienza administrando ladécima parte de la dosis intranasal diaria dos veces al día, conmonitorización de la diuresis, la osmolaridad y la natremia.Es imprescindible recordar que todo paciente que pueda beber ycuya respuesta de sed es normal, controlará su osmolaridad me-diante la polidipsia mejor que lo que podremos hacer nosotros adap-tando nuestra dosificación a su diuresis, natremia, etc. Por ello,en cuanto el paciente pueda volver a beber es aconsejable quese cambie la vía de administración de la DDAVP a la míni-ma dosis intranasal u oral necesaria. En el caso de traumatis-mo craneoencefálico o neurocirugía, en los que la DIC pue-de ser transitoria, es especialmente importante permitir queel paciente controle su osmolaridad mediante la polidipsia,ya que mantener la terapia con desmopresina puede conlle-var una hemodilución e hiponatremia que podrían poner enriesgo su vida. Mención especial merece la fase trifásica post-cirugía hipofisaria/hipotalámica. En esos pacientes, sabiendoque puede haber una fase post-DIC de SIADH, es especial-mente importante poder utilizar la sed y la polidipsia del pa-ciente para saber cuándo termina una fase y se inicia la si-guiente; en la DIC que se presenta después de dicha cirugía,


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ni siquiera se recomienda iniciar tratamiento farmacológicosi la diuresis es menor a 6 l/día, y la natremia inferior a 150mEq/l8. En caso de introducir terapia con DDAVP, siempredebe permitirse un grado de polidipsia/poliuria si se asociaDDAVP, suspender la DDAVP en cuanto ceda la polidipsia,y descartar SIADH.

Déficits parciales de ADHSe pueden ensayar tratamientos alternativos a la DDAVP,especialmente cuando el elevado precio de la DDAVP su-ponga un obstáculo para el tratamiento del paciente. La clor-propamida, una sulfonilurea, en dosis de 125 a 250 mg dosveces al día, potencia el efecto de la ADH. No obstante, pre-senta efectos secundarios importantes, como la hipoglucemiae hiponatremia. Otros medicamentos que pueden ser útilespero son menos potentes que la clorpropamida son: la carba-mazepina en dosis de 100 a 300 mg dos veces al día, que tam-bién parece incrementar la respuesta renal a la ADH. El clo-fibrato en dosis de 500 mg c/6horas parece estimular lasecreción de ADH. La hidroclorotiazida, 25 mg una a dosveces al día también reduce la diuresis en la DI, al induciruna hipovolemia leve que, aparentemente, incrementa la re-absorción de sodio y agua a nivel de los túbulos proximales,reduciendo el volumen que llega a los túbulos colectores. Elmedicamento se puede combinar con otros potenciando elefecto. Es especialmente útil combinado con la clorpropami-da al reducir las posibilidades de hipoglucemia a consecuen-cia de este último fármaco. Los antiinflamatorios no esteroi-deos (AINE), como la indometacina, también puedenreducir la diuresis en la DI, al inhibir la producción de pros-taglandina renal.

Tratamiento de la diabetes insípida nefrogénicaEn primer lugar se debe corregir la causa de la DIN, siem-pre que sea posible, con normalización de la calcemia, o sus-pensión del medicamento que pueda ser causal. No obstan-te, en el caso de la DIN secundaria al tratamiento con litio,el daño renal puede ser permanente. Si la eliminación de lacausa no es factible, o no es eficaz, se procederá al trata-miento farmacológico. El medicamento más útil en la DINes la hidroclorotiazida, al actuar por el mismo mecanismoantes descrito. Puede lograr descensos de la diuresis del 50%o más. El efecto de la hidroclorotiazida se verá potenciadapor la asociación de amiloride, siendo este diurético espe-cialmente eficaz en el tratamiento de la DIN por litio en fasereversible. Como en el caso de la DIC, los AINE como la in-dometacina pueden disminuir la diuresis, con una acciónparcialmente aditiva a la de la hidroclorotiazida.

Tratamiento de la diabetes insípida gestacionalEl tratamiento será con DDAVP, recordando que la natre-mia deseada será la normal del embarazo, unos 5 mEq pordebajo de la natremia de no gestantes. La vasopresina no seráde utilidad terapéutica, al ser rápidamente destruida por lasvasopresinasas placentarias en este cuadro.

Tratamiento de la polidipsia primariaNo tiene un tratamiento específico. Se recomienda evitarmedicamentos que produzcan sequedad de boca en estos pa-



cientes, así como evitar medicamentos que puedan agravar sutendencia a la hiponatremia.

Síndrome de secreción inadecuada de ADH

La secreción inadecuada de ADH es de las patologías más in-fradiagnosticadas en el paciente hospitalizado, a pesar deconllevar una elevada morbimortalidad.

La definición clásica del SIADH es la de un cuadro de hi-ponatremia hipotónica con una insuficiente dilución urina-ria, en ausencia de hipovolemia (con o sin tercer espacio), hi-potensión, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, vómitosprolongados, u otros estímulos fisiológicos no osmóticos dela ADH. La secreción de ADH en este síndrome es inade-cuadamente elevada dada la hipoosmolaridad, y su determi-nación en sangre arrojará niveles detectables o elevados de lahormona, cuando, en presencia de hipoosmolaridad, su se-creción debería de ser directamente inhibida. No obstante,los estímulos llamados fisiológicos, tales como la náusea y elvómito, son mucho más potentes a la hora de incrementar lasecreción de ADH que una osmolaridad baja, y pueden con-llevar la misma morbimortalidad que la propia SIADH si noson reconocidos, prevenidos y tratados a tiempo. Asimismo,en cuadros con una baja perfusión renal, bien por deshidra-tación, o bien por mala distribución del líquido corporal enel tercer espacio, como ocurre en el caso de la insuficienciacardíaca congestiva o la cirrosis hepática, la elevación de laADH se considera fisiológica, aunque en estos últimos pue-da incrementar la morbimortalidad del cuadro.

Etiopatogenia (tabla 3)

Patología intracranealPrácticamente cualquier patología del SNC puede estimularla secreción hipotálamo-neurohipofisaria de la ADH: acci-dentes cerebro-vasculares isquémicos, hemorragias, tumo-res, infecciones, traumatismo craneoencefálico, hidrocefalia.El mecanismo concreto es aún desconocido. Tras cirugía hi-potálamo-hipofisaria, puede haber un SIADH por liberaciónde ADH desde terminaciones nerviosas de ADH dañadas.

TumoresDeterminados tumores extracraneales también pueden indu-cir un SIADH, bien segregando ADH de forma ectópica, obien incrementando la secreción hipofisaria de la misma, yalgunos casos de carcinoma bronquial pueden producirSIADH por ambos mecanismos.

FármacosEl SIADH puede ser secundario a fármacos. Una dosis exce-siva de DDAVP o vasopresina en pacientes tratados por unaDIC o una DIG puede inducir una hiponatremia marcada.Como se indicó anteriormente, un momento de especialriesgo de inducción de un SIADH es postcirugía hipofisaria,en pacientes que han presentando diabetes insípida y se ha


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iniciado tratamiento con DDAVP. En estos pacientes, siademás de ceder la DIC, desarrollan un SIADH propio y si-guen en tratamiento con DDAVP, la hiponatremia puede serespecialmente grave. Otros fármacos que incrementan la li-beración o potencian la acción de la ADH y se han asociadoa SIADH son: clorpropamida, clofibrato, tiazidas, vincristi-na, ciclofosfamida e inhibidores selectivos de recaptación deserotonina (ISRS) como la fluoxetina, así como el éxtasis ylos opiáceos.

Otras causasEn otro grupo misceláneo se hallan una serie de patologías oprocedimientos que, no obstante, tienen en común un incre-mento en la presión sobre el diafragma, o el intestino: infec-ciones pulmonares (sobre todo de lóbulos inferiores), cirugíatorácica, colecistitis, cirugía abdominal, laparoscopias, lava-dos vesicales, etc. Aunque la causa del incremento de ADHen esas situaciones se desconoce, posiblemente esté relacio-nada con el aumento de ADH inducido por náuseas y/o vó-mitos.

También puede haber SIADH en pacientes con malfor-maciones de la línea media, tales como la agenesia del cuer-po calloso, por afectación anatómica hipotálamo-hipofisaria.

Fisiopatología

Una elevación inadecuada de la ADH no conllevará hipona-tremia si la ingesta o aporte de agua libre no es mayor que sueliminación, fundamentalmente por la orina. Por ello, la hi-ponatremia se pondrá de manifiesto sobre todo en situacio-nes de aumento en el aporte de agua, oral o intravenosa. Enese caso, la ADH inducirá una excesiva reabsorción tubularrenal de agua, con un incremento consiguiente del agua, tan-to en los espacios intra como extracelular, y una hemodilu-ción sanguínea. No obstante, la expansión de volumen indu-

TABLA 3Causas de la secreción inadecuada de ADH

Congénitas

Malformaciones de la línea media

Agenesia del cuerpo calloso

Paladar hendido

Adquiridas

Neoplasia

Secreción eutópica: carcinoma bronquial

Secreción ectópica: cáncer bronquial, próstata, páncreas, vejiga, duodeno, ovario, timoma, sarcoma, mesotelioma

Patología vascular cerebral. Hemorrágica o isquémica

Patología infecciosa cerebral: meningitis, encefalitis

Traumatismo craneoencefálico

Enfermedad neurológica: esclerosis múltiple, hidrocefalia, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis lateral amiotrófica, delirium tremens

Cuadros que presionan al diafragma: neumonía (sobre todo de lóbulos inferiores), abscesos pulmonares, tuberculosis pulmonar, cirugía torácica, presión positiva,cirugía abdominal, colecistitis, laparoscopia

Patología metabólica: porfiria aguda

Medicamentos: vasopresina, DDAVP, oxitocina, clorpropamida, clofibrato, vincristina, vinblastina, cisplatino, IMAO, éxtasis, tiacidas, tricíclicos, ciclofosfamida,inhibidores de la recaptación de serotonina, fenotiazina, nicotina



cirá una reducción en la secreción de renina y aldosterona,que a su vez tendrá como consecuencia un aumento de la na-triuresis, que arrastrará agua incrementando la diuresis. Pa-rece ser este mecanismo el que evita el desarrollo de edemaen el SIADH. Un elevado aporte de sodio también aumen-tará la natriuresis y logrará incrementar la diuresis del pa-ciente con SIADH, y mejorará la natremia. Una elevada in-gesta proteica puede tener el mismo efecto, aunque enmenor grado, al estimular la excreción de urea. Por ello, elnivel de hemodilución-hiponatremia en el SIADH será de-terminado no solamente por la elevación de la ADH, sinotambién por el grado de aporte de agua, y el grado de apor-te de sodio. Lo mismo ocurre cuando la elevación de ADHes “fisiológica” por náusea/vómito.

Por lo tanto, el SIADH podrá inducir una hiponatremiaintensa, sobre todo cuando se fuerza la ingesta oral de agua,o la dieta es hiposódica, o el paciente recibe tratamiento consueros hipotónicos por vía intravenosa (iv) (salinos hipotóni-cos) o equivalentes (los sueros glucosados se comportancomo agua libre en presencia de insulina en el suero o insu-lina del paciente), máxime en situaciones de poco aporte deproteína. Dicho de otra manera, el mayor riesgo lo presentael paciente hospitalizado, sobre todo en situaciones donde nose valora el riesgo, y no se diagnostica precozmente. A dife-rencia de lo que ocurre con un paciente ambulante, que uningresado presente un sodio de 132 mEq/l en suero a menu-do no llama la atención, y sigue recibiendo agua libre, pocosodio, poca proteína. Es especialmente frecuente la hipona-tremia por ADH en pacientes que han presentado náuseas yvómitos perioperatorios y posteriormente reciben trata-miento con agua o sueros salinos hipotónicos.

Clínica de la hiponatremia por SIADH

La clínica del SIADH y de la hiponatremia es fundamen-talmente neurológica, y es función no solamente del gradode hiponatremia, sino también de la velocidad del desarro-llo de la misma –lo más perjudicial para el paciente será uncambio brusco de la natremia, ya que la hiponatremia mo-derada crónica es bien tolerada. En cambio, los descensosbruscos de la natremia y la osmolaridad sanguínea (en elespacio de 1-3 días) producen un gradiente osmolar entreel espacio intra y extracelular, lo que desencadena un pasode agua libre al espacio intracelular, pudiendo tener comoconsecuencia un edema cerebral. Inicialmente, la sintoma-tología será de malestar, cefalea, mareo, desorientación,somnolencia. Si no se corrige la hiponatremia el pacientepodrá presentar crisis comiciales, coma, parada respirato-ria, muerte. Si la hiponatremia es de instauración reciente,puede aparecer sintomatología con natremias < 130 mEq/l,y sintomatología neurológica franca con natremias < 120mEq/l. Una natremia de 100 se considera incompatible conla vida. Asimismo, la mortalidad es especialmente elevadaen niños y mujeres en edad fértil9.

Como indica la propia definición del SIADH, la hipona-tremia se presenta en personas sin disminución del volumencirculante eficaz. Por lo tanto, ni estarán hipotensos, ni des-hidratados, ni tendrán líquido en el tercer espacio (cirrosis,


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insuficiencia cardíaca congestiva [ICC], otros cuadros conedemas).

Algunos pacientes sentirán la necesidad de comer conmás sal que lo que es su costumbre. En casos leves puede serla única sintomatología.

Analíticamente, además de la hiponatremia, al presentarhemodilución, otros parámetros sanguíneos estarán anóma-lamente bajos, incluyendo el hematocrito y la hemoglobina,criterio a tomar en cuenta antes de realizar una transfusión.Un marcador especialmente útil es la uricemia, que suele es-tar en torno a 2 mg/dl, o incluso más baja, a diferencia de to-dos los demás cuadros que cursan con hiponatremia, con laexcepción del síndrome pierde-sal cerebral, que se puedepresentar en pacientes con hemorragias intracraneales, sobretodo con hemorragia subaracnoidea. En este caso, suele ha-ber signos de deshidratación en la exploración física. La de-terminación de ADH por radioinmunoanálisis (RIA) arroja-rá cifras inadecuadamente elevadas de la hormona en plasma,dada la hipoosmolaridad. No obstante, las dificultades técni-cas que conlleva la determinación hacen que sea de poca uti-lidad clínica en la gran mayoría de los casos.

Tratamiento del SIADH

Tratamiento de la hiponatremia aguda o subaguda

Consideraciones generales. El tratamiento será funcióndel grado de la hiponatremia, la clínica neurológica, y eltiempo en que se ha desarrollado la hiponatremia. Cuantomás rápido el desarrollo más posibilidades de encefalopatíahiponatrémica, y menos posibilidades de complicacionesneurológicas por la corrección de la misma. La posibilidadde que el paciente desarrolle una desmielinización osmóticacomo consecuencia de la corrección de la hiponatremia seráuno de los factores que determine el ritmo y los tiempos detratamiento.

La desmielinización osmótica (antes llamada la mielinó-lisis central pontina) es un cuadro grave que se caracterizapor el desarrollo de alteraciones neurológicas, con frecuen-cia irreversibles o sólo parcialmente reversibles a los dos aseis días de la corrección de la hiponatremia, pudiendo el pa-ciente presentar disartria, disfagia, paraparesia, tetraparesia,o coma. Este cuadro es más frecuente tras una corrección rá-pida e importante de la hiponatremia, y es poco frecuentecuando la corrección de la natremia no supera un incremen-to de la misma en 10 a 12 mEq en 24 h10. La corrección delas hiponatremias más agudas (< 48h) supone un riesgo me-nor que en el caso de hiponatremias más mantenidas en eltiempo11. El cuadro no tiene tratamiento, por lo que su pre-vención será determinante a la hora de decidir cuándo pararo frenar la corrección de la hiponatremia.

Pautas de tratamiento. La presencia de clínica neurológicasiempre exige un tratamiento agresivo, así como el hecho deque la aparición de natremias < 120 mEq/l sea aguda o suba-guda. Si existe duda etiológica acerca de que haya un ciertocomponente de deshidratación asociado al SIADH (porejemplo toma de tiazidas, o síndrome pierde-sal cerebral), y



la hiponatremia no presenta sintomatología neurológica gra-ve (crisis, coma), se recomienda iniciar el tratamiento consueros salinos isotónicos iv a ritmo rápido (por ejemplo, 500cc en 3 h). Si hay un componente pierde-sal y/o de deshi-dratación, mejorará la hiponatremia. En caso de SIADH nose modificará.

Hiponatremia leve asintomática de instauración lenta. Sepide cortisolemia, uricemia, hormonas tiroideas. Confir-mada la sospecha de SIADH, casi siempre será suficiente eltratamiento con restricción hídrica (<1 litro/día) y dietacon sal. Se recomienda no corregir más de 10-12 mEq en24 horas.

Hiponatremia leve aguda asintomática. El tratamiento es elmismo que en el punto previo, salvo que se inicia de inme-diato.

Hiponatremia aguda moderada (< 120 mEq/l). Con o sinmalestar general, inicio de síntomas neurológicos (cefalea,algún grado de desorientación o somnolencia). Se puedeiniciar tratamiento con restricción hídrica y aporte de sal,con monitorización clínica y de la natremia cada 2 h. Encaso de empeoramiento se administrarán sueros salinos hi-pertónicos. Si clínicamente y analíticamente el paciente semantiene estable, se puede esperar más horas para ver siexiste mejora simplemente con la restricción hídrica y elaporte de sal.

Hiponatremia aguda intensa con natremia < 115 mEq/l,o alteraciones claras del nivel de conciencia. Se debe iniciartratamiento con sueros salinos hipertónicos al 3%, utilizan-do la siguiente fórmula para su administración en 24 h:mEq de Na a aportar = déficit a corregir x agua corporal(aproximadamente 0,5- 0,6 × peso). Si se pretende subir lanatremia 10 mEq en 24 horas, los mEq a aportar serían: 0,5× peso × 10 mEq. Como el suero salino al 3% tiene aproxi-madamente 1mEq de Na/2 ml, los ml de salino 3% a pasaren 24 h serían: 2 × 0,5 × 10 × peso. Por lo que el cálculo de10 × el peso del paciente serán los ml de salino hipertónico a infundir despacio en 24 horas (aproximadamente 0,4 ml/kg/hora) con monitorización de la natremia cada 2 horas12. Elritmo de corrección de la natremia será menor a 0,5 mEqNa plasma /hora.

Crisis comicial o coma hiponatrémico. En ese caso la co-rrección de la hiponatremia deberá ser más rápida: 2mEq/hora las primeras 3-4 horas: 2 ml/kg/hora de suero sa-lino al 3%, con monitorización horaria de la natremia. Si noresponde el paciente adecuadamente se puede incrementar elritmo a 4 a 6 ml/kg/hora11. También puede acelerar la co-rrección de la hiponatremia la asociación de un diurético deasa, tal como la furosemida. Evidentemente, si el paciente yapresenta signos de inicio de la herniación cerebral, el hiper-tónico se pasará rápidamente, hasta comprobar la mejoríaclínica del paciente.

Posteriormente, tras la mejoría clínica del paciente sefrenará el ritmo de infusión para que el volumen de suero sa-lino hipertónico administrado no supere diez veces el peso


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del paciente en ml. Se suspenderán los sueros en cuanto secumpla uno de los siguientes puntos: desaparición de la sin-tomatología neurológica, o alcance de una natremia de 120mEq/l, pasando a continuación a restricción hídrica y sal.

Prevención de la hiponatremia severa por ADH. Es impor-tante evitar el aporte de sueros salinos hipotónicos iv o de ex-cesiva agua oral a pacientes que hayan presentado o que pue-dan presentar náuseas o vómitos, como en un postoperatorioinmediato. Es esencial que los descensos moderados de la na-tremia objetivados en la analítica sean valorados en todos lospacientes, incluidos los pacientes ingresados.

Hiponatremia crónica por SIADHCuando el SIADH es crónico, como puede ocurrir en el casode determinados tumores, puede haber un incremento ina-propiado de la sed del paciente, por lo que la restricción hí-drica no es un tratamiento factible. En estos pacientes se po-drá iniciar tratamiento farmacológico con demeclociclina obien con fludrocortisona.

La demeclociclina es una tetraciclina que interfiere a ni-vel renal con la acción de la ADH, y como consecuencia deello incrementa la excreción de agua por la orina, cuando seadministra a dosis de 150 a 300 mg dos a cuatro veces al día13.Las complicaciones más frecuentes con este tratamiento sonla fotosensibilidad y la náusea. Excepcionalmente puede in-ducir una insuficiencia renal aguda, habitualmente rever-sible.

También ha sido descrita la utilidad de la administraciónde 0,1 a 0,3 mg de fludrocortisona dos veces al día, a travéspresumiblemente de una mayor retención de sodio a nivelrenal14. Los efectos secundarios más frecuentes serán la hi-popotasemia y la hipertensión arterial.

En un futuro próximo se podrán utilizar antagonistas V2de la ADH. No obstante, dada la importancia de una correc-ción paulatina de la hiponatremia de la SIADH, es posibleque la utilidad de este tratamiento sea mayor en otras pato-logías que cursan con hiponatremia y elevación de la ADH,tales como la insuficiencia cardíaca congestiva.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

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