02.004 panhipopituitarismo

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Introducción

El hipopituitarismo es el síndrome clínico que resulta del dé-ficit en la secreción de una o más hormonas producidas en lahipófisis anterior: tirotropina (TSH), hormona de crecimien-to (GH), prolactina, gonadotropinas (LH y FSH) y cortico-tropina (ACTH). Si existe un déficit global de todos los ejes,se denomina panhipopituitarismo. En ocasiones se asocia conafectación del hipotálamo y de la neurohipófisis, originandoalteraciones en el control del apetito, de la temperatura cor-poral, del patrón sueño-vigilia y diabetes insípida1-3.

Etiopatogenia

El origen del trastorno puede ser hipofisario, generalmentedebido a adenomas hipofisarios, para lo cual se necesita másdel 75% de la glándula afectada, o bien hipotalámico, por se-creción inadecuada de factores hipotalámicos liberadores dehormonas hipofisarias.

Hipopituitarismo de causa hipofisaria (tabla 1)

Adenomas hipofisariosLos adenomas hipofisarios constituyen más del 50% de lascausas de hipopituitarismo en los adultos. La secuencia típi-ca del déficit hormonal es la pérdida precoz de la GH y go-nadotropinas, posteriormente la deficiencia de TSH y porúltimo la ACTH. En los tumores secretores, el cuadro clíni-co se presenta de acuerdo al tipo de hipersecreción hormo-nal (acromegalia, amenorrea-galactorrea...). Los tumores nofuncionantes producen síntomas de hipertensión intracrane-al y de compresión de vía óptica4. El carcinoma hipofisario esextremadamente raro y se diagnostica sólo cuando se pre-sentan metástasis a distancia.

En la resonancia magnética (RM) los microadenomas (< 10 mm) se visualizan como hipointensos en secuencias T1,

e hiperintensos en T2 (50% de los casos), a menudo con sig-nos indirectos, como el aumento de convexidad del borde su-perior en el lado del adenoma y la desviación contralateraldel tallo hipofisario. Los macroadenomas (> 10 mm) sontambién hipointensos en T1 e hiperintensos en T2 y a me-nudo presentan áreas de sangrado y zonas fibróticas y quísti-cas. Ocupan casi la totalidad de la silla turca y muestran ex-tensión hacia la cisterna supraselar, seno esfenoidal o senocavernoso.

Cirugía y radioterapia de adenomas hipofisarios Constituyen la segunda causa principal de panhipopituitaris-mo en pacientes adultos. En ocasiones la exéresis tumoralmejora el panhipopituitarismo establecido por compresióndel tejido hipofisario sano. El 50% de los pacientes someti-dos a radioterapia de un adenoma hipofisario desarrollan dé-ficit de ACTH, TSH, GH o gonadotropinas en los siguien-tes 4 años5.

ACTUALIZACIÓN

Panhipopituitarismo J. A. Díaz Pérez, A. Duran Rodríguez-Hervada,

I. Runkle de la Vega y M.P. de Miguel Novoa Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición.

Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid.

PUNTOS CLAVE

Etiopatogenia. El panhipopituitarismo puede serpor causa hipofisaria o hipotalámica • Las másfrecuentes: adenomas hipofisarios y cirugía oradioterapia de los mismos.

Cuadro clínico. Síntomas y signos por déficithormonal: astenia, hipotensión, laxitud,hipoglucemias, estreñimiento, intolerancia al frío,palidez, piel frágil, amenorrea, disminución delibido, ausencia de vello axilar, talla baja en niñose intolerancia para la lactancia o galactorrea• Síntomas por compresión tumoral: cefalea,diplopía y alteraciones en el campo visual.

Diagnóstico. Se basa en determinaciones dehormonas hipofisarias y periféricas: ACTH ycortisol, TSH y T4 libre, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol y prolactina • Laspruebas dinámicas se utilizan cuando losresultados anteriores son dudosos y en el déficitde GH • La RM craneal es la prueba de imagende elección en la mayoría de los casos.

Tratamiento. Tratamiento sustitutivo de lahormona periférica alterada por el déficithipofisario: hidrocortisona, levotiroxina,testosterona y estrógenos-progestágenos. Enfertilidad: gonadotropinas o análogos de GnRH• En déficit de GH en la infancia y el adulto: GH humana recombinante.

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Procesos sistémicosLa sarcoidosis se manifiesta clínicamente como diabetes in-sípida o como deficiencia de una o más hormonas hipofisa-rias. En RM se observa engrosamiento meníngeo y lesionesintraparenquimatosas múltiples. La hemocromatosis se ca-racteriza por el depósito selectivo de hierro en las células go-nadotropas, con el resto de la función hipofisaria general-mente conservada. Otras causas todavía menos frecuentesson la tuberculosis, sífilis, hongos, cistercicosis y abscesos hi-pofisarios.

Hipofisitis linfocitariaEs un proceso inflamatorio de probable origen autoinmune,que se presenta sobre todo en mujeres durante el embarazoy puerperio, y que en ocasiones se asocia a la tiroiditis deHashimoto y otras enfermedades de origen autoinmune.Suele afectar a las células productoras de TSH y ACTH. Noafecta a la neurohipófisis. En la RM se evidencia un agran-damiento difuso y homogéneo del lóbulo anterior de la hi-pófisis, muy difícil de diferenciar de un adenoma hipofisario.En el análisis microscópico se observa una sustitución del pa-rénquima glandular por folículos linfoides e infiltración lin-focítica difusa6.

Necrosis hipofisaria postparto o síndrome de SheehanSe produce por una hemorragia masiva con hipovolemiapostparto que produce espasmo arteriolar en el seno de unahipófisis hipertrófica del embarazo. Algunos autores creenque se puede deber también a un infarto isquémico produc-

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to de una coagulación intravascular diseminada que puedeacompañar a ciertas complicaciones obstétricas (abruptio pla-centae, placenta previa). Se presenta como imposibilidad de lalactancia, amenorrea, hipotiroidismo e hipocortisolismo. Ladiabetes insípida aparece en el 1% de los casos.

Apoplejía hipofisaria Constituye una urgencia neuroquirúrgica y endocrinológicaproducida por la hemorragia y necrosis que ocurre hasta enel 20% de los adenomas hipofisarios. Se presenta de formabrusca con cefalea intensa, oftalmoplejía, alteraciones visua-les, meningismo y disminución del nivel de conciencia. Cau-sa hipopituitarismo de instauración aguda, aunque en oca-siones el cuadro clínico es menos intenso y pasa inadvertido.En la RM se objetiva una silla agrandada por un adenoma,con frecuencia de extensión supraselar, con un hematoma ensu interior (hiposeñal en T2 los primeros días e hiperseñal enT1 en fechas posteriores)7. Se han descrito casos aislados dehipopituitarismo por infarto hipofisario en pacientes someti-dos a cirugía de revascularización coronaria y en pacientescríticos sometidos a respiración asistida8.

Silla turca vacía Es una entidad anatomorradiológica caracterizada por laocupación del volumen selar por líquido cefalorraquídeo(LCR) procedente de la invaginación del espacio subarac-noideo. Es una entidad frecuente, descrita en el 5%-20% delas autopsias, y reconocida en un 1% de las pruebas radioló-gicas. Se observa generalmente en mujeres de mediana edad,obesas, hipertensas, multíparas, que presentan cefalea. Elmecanismo etiopatogénico parece ser la incompetencia oinexistencia del diafragma selar, que favorecería la hernia-ción de las cisternas supraselares cuando se producen eleva-ciones de presión intermitentes del LCR. Otros autores pos-tulan un mecanismo autoinmune y han hallado en algunoscasos anticuerpos contra la glándula hipofisaria. Cuando setrata de una variante anatómica benigna, sólo suele producircefalea, y a veces rinorraquia. Produce hiperprolactinemia enel 10%-30% de los casos y en pocas ocasiones hipopituita-rismo y diabetes insípida

Panhipopituitarismo de origen hipotalámico(tabla 2)

Tumores del área selar y supraselar Son la causa más frecuente de hipopituitarismo de origen hi-potalámico. Los craneofaringiomas son tumores derivadosde restos embrionarios de la bolsa de Rathke. Son más co-munes en niños, pero se pueden presentar a cualquier edad.Son hormonalmente inactivos y se presentan usualmentecomo lesiones supraselares, que producen diabetes insípida ehipopituitarismo en el 80% de los casos. Existen dos tipos: elpapilar y el adamantinoso. Este último es más frecuente, selocaliza en la cisterna supraselar, y presenta zonas quísticas ysólidas con calcificaciones en su interior.

Los menigiomas paraselares se originan del tubérculo se-lar, apófisis clinoides, seno esfenoidal y seno cavernoso. Sontumores de crecimiento lento. Muestran una señal interme-

TABLA 1Panhipopituitarismo de origen hipofisario

Enfermedades neoplásicas

Adenoma hipofisario

Metástasis: cáncer de mama, pulmón, colon, leucemias

Otras neoplasias intraselares: craneofaringioma, meningioma...

Lesiones vasculares

Necrosis hipofisaria postparto: síndrome de Sheehan

Apoplejía de adenoma hipofisario

Terapia anticoagulante

Arteritis

Hipertensión intracraneal

Aneurisma paraselar de la carótida interna

Hemorragia subaracnoidea

Anemia depranocítica

Enfermedades infiltrativas

Granulomatosis: sarcoidosis, histiocitosis X

Enfermedades de depósito: hemocromatosis, amiloidosis

Enfermedades infecciosas

Tuberculosis, sífilis, hongos

Hipofisitis linfocitaria autoinmune

Yatrogénico

Hipofisectomía

Radioterapia hipofisaria

Silla turca vacía

Hipopituitarismo familiar



dia en T1, con refuerzo tras la administración del contraste(fig. 1). A veces se acompañan de hiperostosis en hueso ad-yacente, se extienden a través de las meninges (“signo de lacola meníngea”) y producen engrosamiento de las arteriasque engloban en su crecimiento (fig. 1). Los germinomas, te-ratomas y cordomas se originan en células germinales. Se lo-calizan a menudo en la gándula pineal, se presentan entre los5 y 25 años, y comienzan casi siempre con diabetes insípida.Los gliomas quiasmáticos e hipotalámicos son tumores de lainfancia. Se extienden en ocasiones por la vía óptica, y origi-na hidrocefalia por obstrucción del III ventrículo. Las me-tástasis sobre el área hipotálamo-hipofisaria se asocian a carcinomas de mama, pulmón, colon o neoplasias hematoló-gicas. Los quistes subdurales y de la bolsa de Rathke son le-siones raras en área intraselar, y más frecuentes en área yux-taselar. El primero presenta señal similar a la del LCR. Loshamartomas se suelen manifestar como pubertad precoz. Es-tán formados por tejido neural, no son neoplasias y no sue-len crecer. La histiocitosis X produce hipopituitarismo porinfiltración de células de Langherans en el hipotálamo y lahipófisis.

RadioterapiaLa radioterapia de tumores cerebrales o carcinomas nasofa-ríngeos produce déficits aislados hipofisarios o panhipopitui-tarismo.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (I)

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Traumatismos craneoencefálicosLos traumatismos de la base del cráneo producen a menudodeficiencias hipotalámicas e hipofisarias. En una revisión de367 casos de pacientes que habían permanecido en comaprolongado como resultado de un traumatismo craneal enaccidentes de tráfico, la mayoría presentaban déficit de go-nadotropinas, un 50% déficit de ACTH, un 44% de TSH,un 24% de GH y un 30% diabetes insípida9.

Panhipopituitarismo en la primera infancia

Recientemente se han descrito defectos en los genes que co-difican factores de transcripción necesarios para la diferen-ciación de las células de la hipófisis anterior, Prop-1 y Pit-1.Las mutaciones en el gen que codifica Prop-1, necesario parala diferenciación de precursores hipofisarios en células so-matotropas, lactotropas, tirotropas y gonadotropas, son lacausa más común de panhipopituitarismo congénito. Se handetectado diversas mutaciones con fenotipos variables, encuanto a la gravedad y la edad de presentación. Todas ellastienen en común la presencia de talla baja. Las mutacionesde carácter dominante o recesivo en el gen que codifica Pit-1 producen déficits congénitos de GH, prolactina y TSH,sin alteraciones en las gonadotropinas y ACTH10,11.

El hipopituitarismo idiopático se asocia a partos compli-cados en posición de nalgas, lo que hizo pensar que se pro-ducía por traumatismos e isquemia hipofisaria por tracciónde la cabeza en el parto. Actualmente se cree que la malposi-ción fetal es consecuencia del hipopituitarismo. En la RM esfrecuente observar la tríada de hipoplasia hipofisaria, neu-rohipófisis ectópica y ausencia de tallo12. Se asocia a menudocon malformaciones de la línea media y malformación de Ar-nold-Chiari (fig. 2). Los procesos malformativos de líneamedia (displasia septo-óptica, agenesia del septum pellucidum,paladar hendido y labio leporino) se asocian a menudo conpanhipopituitarismo.

Manifestaciones clínicas

Los síntomas de presentación del panhipopituitarismo se de-ben al déficit de las distintas hormonas hipofisarias afectadas,

TABLA 2Panhipopituitarismo de origen hipotalámico

Enfermedades neoplásicas

Craneofaringioma

Otros tumores del área supraselar: cordoma, meningioma, hamartoma...

Enfermedades infiltrativas

Histiocitosis X, sarcoidosis

Traumatismo craneoencefálico

Anomalías en el desarrollo de la línea media

Agenesia del septum pellucidum

Encefalocele basal

Hipoplasia de nervios ópticos

Hipoplasia de nervios olfatorios

Paladar hendido

Labio leporino

Radioterapia

Fig. 1. Meningioma su-praselar.

Fig. 2. Hipopituitarismocongénito con hipopla-sia hipofisaria, ausenciade tallo y neurohipófisisectópica asociada amalformación de Arnold-Chiari.



y son parecidos a los producidos por deficiencias primariasde las glándulas que controlan dichas hormonas (tiroides,glándulas adrenales y gónadas). La presentación clínica de-pende entonces de los siguientes factores:

1. La rapidez de afectación hipofisaria: la apoplejía hipo-fisaria causa de forma brusca insuficiencia suprarrenal porafectación de ACTH, produciendo anorexia, hipotensión,taquicardia e hipoglucemias. La radioterapia sobre hipófisiso hipotálamo causa de forma lenta síntomas leves a lo largode años.

2. La intensidad de la deficiencia hormonal: el déficitmarcado de ACTH causa síntomas en condiciones basales,sin embargo el déficit parcial sólo en condiciones de estrés(traumatismo, cirugía, infecciones...).

3. El tipo de células hipofisarias afectadas: en general lasecreción de gonodotropinas y GH son más frecuentementeafectadas que las de TSH y ACTH.

Los pacientes que presentan una masa selar, además pue-den presentar síntomas compresivos producidos por la masatumoral: cefalea, diplopía, disminución de la agudeza visual yalteraciones en el campo visual4.

En líneas generales los pacientes con panhipopituitaris-mo presentan astenia, disminución de la fuerza muscular, la-xitud articular, fatiga, disminución de libido y dificultad parala concentración. En la exploración física suele objetivarsepalidez cutáneo-mucosa, piel seca, fina y brillante, ausenciade vello axilar y genital, discreta atrofia muscular y atrofia degenitales externos. Cada paciente presentará síntomas deri-vados del déficit hormonal producido:

Déficit de ACTH

Produce síntomas derivados de la insuficiencia suprarrenaldebida al déficit de cortisol. Las formas graves pueden pro-ducir shock hipovolémico y muerte. Las formas moderadasproducen laxitud, fatiga, anorexia, pérdida de peso, hipoglu-cemia, eosinofilia, hipotensión postural y taquicardia. Exis-ten dos diferencias importantes entre la insuficiencia supra-rrenal primaria y la secundaria al déficit de ACTH: en éstano se produce pérdida de sal ni hiperpotasemia, ya que noexiste déficit de aldosterona; y no se produce hiperpigmen-tación, ya que los niveles de ACTH son bajos, a diferencia delos niveles elevados de ACTH de la insuficiencia suprarrenalprimaria. En ambas formas de insuficiencia suprarenal seproduce hiponatremia, debido a la inapropiada secreción dehormona antidiurética (ADH), causada por el déficit de cor-tisol13.

Déficit de TSH

Produce un cuadro de hipotiroidismo sin bocio, similar al hi-potiroidismo primario, que incluye fatiga, letargia, intole-rancia al frío, anorexia, estreñimiento, piel seca, bradicardia,retraso de la fase de relajación de los reflejos osteotendino-sos y anemia. En niños el déficit de hormonas tiroideas pue-de producir retraso de crecimiento y mental.

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Déficit de gonadotropinas (LH y FSH)

Produce síntomas derivados del hipogonadismo tanto enmujeres como en hombres. En mujeres, el hipogonadismoresulta en anovulación, infertilidad, disminución de la libidoy descenso en la secreción de estradiol, que produce oligoa-menorrea o amenorrea, atrofia y sequedad vaginal y sofocos.A largo plazo produce atrofia mamaria y osteoporosis14. Envarones, el hipogonadismo supone una hipofunción testicu-lar, produciendo infertilidad y disminución de la producciónde testosterona. Esta última condiciona disminución deenergía y descenso de libido, y a largo plazo, disminución dela fuerza muscular y osteoporosis.

Déficit de GH

En niños produce retraso del crecimiento y talla baja y enadultos un síndrome descrito en los últimos años que deta-llaremos en el último apartado, la deficiencia de GH deladulto, caracterizada por disminución de masa muscular yaumento de masa grasa, incremento de colesterol LDL y fac-tores inflamatorios (interleucina 6 y proteína C reactiva), in-cremento de riesgo de enfermedades cardiovasculares, dis-minución de la densidad mineral ósea y disminución de lasensación de bienestar.

Déficit de prolactina

Produce incapacidad para la lactancia materna. Muchascausas de panhipopituitarismo, sobre todo los adenomashipofisarios, producen hiperprolactinemia por compresióndel tallo hipofisario e inhibición de la dopamina (factor in-hibitorio de la prolactina). En este caso se producirá ame-norrea y galactorrea en mujeres y disminución de libido envarones.

Diagnóstico

La sospecha diagnóstica inicial dependerá de los síntomas osignos derivados del eje hormonal afectado. Las pruebas deexploración de las distintas hormonas hipofisarias debeniniciarse ante la sospecha clínica o en pacientes que presen-ten alguna condición conocida que produzca panhipopitui-tarismo (adenomas hipofisarios, silla turca vacía...), ya quealgunos presentan síntomas inespecíficos o están asintomá-ticos. Si se encuentra algún defecto en alguna de las hor-monas deberá realizarse una exploración hipofisaria globalpara detectar otras hipofunciones asociadas. Se debe iniciarel estudio diagnóstico con determinaciones basales de lashormonas hipofisarias y sus correspondientes hormonasperiféricas (prolactina, TSH y tiroxina libre, ACTH y cor-tisol, GH e IGF-1, LH, FSH y testosterona y estradiol).Las pruebas dinámicas deben realizarse cuando los valoresbasales son dudosos o si son normales y existe alta sospechadiagnóstica15 (tabla 3).



Estudio de la secreción de ACTH

Secreción basal de ACTH y cortisolUna determinación basal de cortisol ≥ 18 µg/dl (rango nor-mal: 5-25 µg/dl) indica que la secreción de ACTH es sufi-ciente en condiciones normales y ante un posible estrés, porlo que descartaría afectación del eje hipófiso-adrenal. Si elvalor del cortisol es ≤ 3µg/dl con valores no elevados deACTH (9-52 pg/ml) es diagnóstico de insuficiencia supra-rrenal secundaria. Si los valores son ≥ 3 y < 18 µg/dl se de-berá realizar una prueba dinámica.

Pruebas dinámicas para evaluar la reserva de ACTH

Prueba de hipoglucemia insulínica. Es la mejor prueba paraevaluar la reserva hipofisaria de ACTH, y además se puedeutilizar para evaluar la reserva de GH. Consiste en administrar0,1 UI de insulina/kg de peso y determinar de forma secuen-cial los niveles de glucosa y cortisol. Se considera normal si losniveles de cortisol son ≥ 18 µg/dl cuando la glucosa es menorde 50 mg/dl. Es la prueba que mejor relaciona la respuesta delpaciente ante situaciones de estrés. Está contraindicada en pa-cientes ancianos, o con antecedentes de cardiopatía isquémica,enfermedad cerebrovascualr o convulsiones.

Prueba de metirapona. La metirapona es un fármaco quebloquea la enzima 11-β-hidroxilasa (CYP11B1), que catalizala conversión de 11-deoxicortisol a cortisol. Su administra-ción en pacientes normales causa descenso de los niveles decortisol, por lo que aumenta la ACTH y los niveles de 11-de-oxicortisol.


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Prueba de CRH. El CRH es el factor hipotalámico libera-dor de ACTH. Se administra CRH humano o bovino y seevalúa la respuesta del cortisol y ACTH.

Prueba de estímulo con ACTH. Evalúa la función de lacorteza suprarrenal, pero se utilizan para evaluar de formaindirecta la función hipofisaria, ya que una ausencia de res-puesta del cortisol indica que la glándula está atrofiada porfalta de estímulo crónico de la ACTH. No es válido si el ori-gen del panhipopituitarismo es reciente, ni para evaluar lafuncion hipofisaria antes de dos meses de una cirugía hipofi-saria. Consiste en administrar 0,25 mg de ACTH sintética(Synacthen®) y evaluar la respuesta del cortisol a los 60 mi-nutos, que debe ser ≥ 18 µg/dl. Los resultados de esta prue-ba se correlacionan adecuadamente con los de hipoglucemiainsulínica, aunque existen estudios recientes que consiguenmejor correlación utilizando estímulos con dosis de ACTHmás bajas16.

Estudio de la reserva de TSH

Se basa en la demostración de niveles bajos de tiroxina libre(T4) con niveles descendidos o inapropiadamente normalesde TSH. En casos dudosos se puede realizar la prueba deTRH (hormona hipotalámica liberadora de TSH). Los nive-les de TSH deben de triplicarse tras la administración de 200µg de TRH intravenosos.

Estudio de la reserva de gonadotropinas (LH y FSH)

Testosterona y LH basalesEn varones, debemos determinar los valores de testosteronay LH. En pacientes con hipogonadismo los niveles de tes-tosterona están bajos con niveles de LH bajos o inadecuada-mente normales. Si el paciente desea fertilidad se debe reali-zar un espermiograma.

Estradiol, LH y FSH basalesEn mujeres premenopáusicas, que presentan ciclos mens-truales normales, no es preciso realizar ninguna determina-ción, ya que el ciclo menstrual es el mejor indicador de la in-tegridad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Si la mujerpresenta amenorrea u oligomenorrea se determinarán lasconcentraciones de estradiol, que en caso de hipopituitaris-mo estará bajo, y LH y FSH que se encontrarán descendidaso inadecuadamente normales. La administración de medro-xiprogesterona oral (10 mg/10 días), si produce sangrado va-ginal, nos hace suponer que las gonadotropinas consiguenadecuados niveles de estrógenos en el ovario. En mujerescon panhipopituitarismo no se consigue sangrado. La citolo-gía vaginal nos informará del índice de estrogenización.

Prueba de clomifeno y LHRHLas pruebas dinámicas pueden ser útiles en casos dudosos.La prueba de clomifeno se utiliza para evidenciar la integri-dad del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. El clomifeno es un

TABLA 3Pruebas funcionales en el diagnóstico del panhipopituitarismo

Déficit de ACTH

Cortisol y ACTH basales

Prueba de hipoglucemia insulínica

Prueba de metirapona

Prueba de CRH

Prueba de ACTH

Déficit de TSH

T4 libre y TSH basales

Prueba de TRH

Déficit de gonadotropinas

Testosterona y LH basales (varón)

Estradiol, LH y FSH basales (mujer)

Prueba de clomifeno y LHRH

Déficit de GH

IGF-1 basal (según edad y sexo)

Prueba de ejercicio físico

Prueba de clonidina

Prueba de arginina

Prueba de glucagón

Prueba de GHRH o GHRH + secretagogos (hexarelina)

Prueba de hipoglucemia insulínica

Prolactina

Prolactina basal



inhibidor competitivo del receptor de los esteroides sexualesen el hipotálamo e induce liberación de GnRH (factor hipo-talámico liberador de gonadotropinas). Su administración(100 mg/día por vía oral durante 10 días en el varón y 50mg/día durante 5 días en la mujer) produce incrementos deLH y FSH. La prueba de estímulo con agonistas de GnRH(Luforán®) pude ser útil para evaluar la reserva hipofisaria encasos dudosos, pero la sensibilidad para diagnosticar hipogo-nadismos hipogonadotros o su procedencia hipotalámica ohipofisaria es baja.

Estudio de la reserva de GH

Niveles de IGF-1Los niveles basales de GH no son útiles para determinar dé-ficits de GH ni en niños ni en adultos, ya que es una hormo-na que presenta secreción pulsátil. Se determinarán nivelesde IGF-1 (Insulin Growth Factor 1), cuyos valores estarán pordebajo de lo normal para la edad y sexo de la paciente.

Pruebas de estímuloSe utilizan de forma rutinaria en niños con talla baja y sos-pecha de déficit de GH aislada o panhipopituitarismo, y desde hace unos años en adultos en los que se requiera de-mostrar “déficit de GH del adulto”, ya que para iniciar tra-tamiento con GH se requieren datos clínicos compatibles,junto a niveles bajos de IGF-1 para la edad y sexo, y res-puestas alteradas en dos pruebas deestímulo. Existen varias pruebas deestimulación, que utilizan estímu-los fisiológicos (sueño, ejercicio,perfiles de GH de 24 horas) o far-macológicos (hipoglucemia insulí-nica, glucagón, arginina, clonidina,GHRH y sus análogos)17,18. Seconsidera respuesta normal valoresde GH estimulados por encima de10 ng/ml y valores límite entre 7 y10 ng/ml.

Prueba de triple estímulo

Consiste en la realización simultá-nea de las pruebas de hipoglucemiainsulínica, de TRH y de LHRH.Se utiliza fundamentalmente enpacientes que han sido sometidos acirugía hipofisaria, sobre todocuando los valores de las hormonasbasales no son concluyentes.

Una vez establecido el diagnós-tico clínico y bioquímico del hipo-pituitarismo se debe proceder alestudio morfológico de la regiónhipotálamo-hipofisaria. La técnicade imagen de mayor utilidad es laRM con gadolinio, con mejores re-

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sultados que la tomografía axial computarizada (TAC) encuanto a la definición de áreas como el tallo hipofisario, elquiasma óptico y los senos cavernosos (fig. 3). El diagnósti-co etiológico definitivo de los tumores hipofisarios se esta-blecerá por técnicas inmunhistoquímicas.

Actitudes terapéuticas

El tratamiento consistirá en la sustitución hormonal de los ór-ganos diana afectados por el déficit hipofisario corespondiente.

Eje adrenal

La primera hormona a reemplazar será el cortisol si consta-tamos su déficit. Se utiliza hidrocortisona a dosis de 20-30mg/día en tres dosis o en dos dosis (2/3 por la mañana y 1/3por la tarde). No es necesario el tratamiento con mineral-corticoides, ya que la aldosterona es regulada principalmen-te por la angiotensina II y el potasio. El paciente debe serinstruido para doblar dosis en situaciones especiales (fiebre,infecciones menores...). En enfermedades graves o interven-ciones quirúrgicas se emplea la hidrocortisona por vía intra-venosa (100-200 mg/8 horas). Para monitorizar el trata-miento se utilizan fundamentalmente datos clínicos. Losniveles de ACTH no son válidos, ya que siempre estarán des-cendidos, y los niveles de cortisol varían ampliamente según

RM craneal

Localización

EjercicioArgininaClonidinaGlucagón

GHRHHipoglucemia insulínica

Hipoglucemia insulínicaMetopirona

ACTHCRH

LHRHClomifeno

TRH

Pruebas dinámicas

No concluyentes o confirmación

Determinaciones basalesTSH y T4 libre, ACTH y cortisol, LH, FSH y testosterona y estradiol, GH e IGF-1, PRL

Posible hipopituitarismo

Sospecha clínicaAlteración de un eje hipofisario

Tumor hipofisario

Diagnóstico

Fig. 3. Diagnóstico del hipopituitarismo. RM: resonancia magnética.



la dosis utilizada. El cortisol libre en orina de 24 horas ele-vado sugiere que el paciente está sobredosificado, aunqueeste método no está suficientemente validado como controlde terapia de sustitución de cortisol.

Eje hipofisario

El déficit de TSH se realiza con levotiroxina a dosis de 1,5-2 µg/Kg de peso/día en adultos y 3-5 µg/kg/día en niños. Enancianos, niños y pacientes con enfermedades cardíacas secomienza con dosis de 25 µg/kg/día, y se aumenta progresi-vamente cada tres semanas. Antes de iniciar el tratamiento,debemos asegurarnos de diagnosticar y tratar un posible dé-ficit de ACTH, ya que el tratamiento con levotiroxina au-menta el aclaramiento del cortisol y podría desencadenar unainsuficiencia suprarrenal aguda. El tratamiento se monitori-za midiendo los niveles de T4 libre, ya que los niveles deTSH están siempre descendidos.

Eje gonadal

El déficit de gonadotropinas en varones que no desean ferti-lidad se trata con enantato de testosterona a dosis de 100-250mg cada 2-4 semanas por vía intramuscular o testosterona enparches transdérmicos (2,5 y 5 mg/día). Las dosis e interva-los del tratamiento se ajustarán en función de datos clínicos(actividad sexual, caracteres sexuales secundarios) y de los ni-veles de testosterona, ya que a diferencia de los hipogonadis-mos primarios los niveles de LH no son válidos. Cuando elpaciente desee fertilidad se tratará con gonadotropinas si elorigen del panhipopituitarismo es hipofisario (gonadotropi-na coriónica humana [hCG] a dosis de 2.500 UI cada tresdías junto a 75 UI de FSH pura tres veces por semana) o go-nadotropinas o análogos de GnRH si el origen es hipotalá-mico.

Para inducir el desarrollo de caracteres sexuales secunda-rios en niñas se utiliza etinilestradiol a dosis bajas (5 µg/díadurante 6 meses y posteriormente 10 µg/día 2-3 años).Cuando se produzca sangrado vaginal, se deben administrarestrógenos de forma cíclica (30 µg/día de etinilestradiol du-rante 21 días) y progestágenos durante 10 días al mes (5 mgde medroxiprogesterona desde los días 12 al 21). El trata-miento de reemplazo con estrógenos-progestágenos se man-tendrá en mujeres adultas. Si la paciente desea fertilidad sesuspende dicho tratamiento y se podrá utilizar tratamientocon clomifeno, hCG, o GnRH en forma pulsátil con bombaperistáltica programable.

Déficit de GH

En niños con panhipopituitarismo se trata con GH humanarecombinante, a dosis de 0,025-0,035 mg/kg/día, adaptandodosis según efectos clínicos y niveles plasmáticos de IGF-1.Los pacientes adultos que hayan sido tratados con GH enedad infantil y los que presenten déficit de GH adquirido en edad adulta son subsidiarios de tratamiento con GH, con


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dosis iniciales de 0,30-0,50 mg/día, que se modificará en fun-ción de parámetros clínicos, posibles efectos secundarios (so-bre todo retención hídrica y alteraciones en el metabolismohidrocarbonado) y niveles de IGF-1. El tratamiento con GHen adultos está contraindicado en pacientes de edad avanza-da, sospecha de enfermedad maligna activa, hipertensión in-tracraneal y retinopatía diabética proliferativa.

Déficit de GH del adulto

A partir de la década de los 80 se empiezan a conocer las al-teraciones producidas por el déficit de GH en los adultos:modificaciones en la composición corporal, densidad mine-ral ósea, perfil lipídico, capacidad física y fuerza muscular,calidad de vida y aumento de la mortalidad cardiovascular(tabla 4). Se trata de una entidad heterogénea, con distintaexpresividad clínica, diferenciándose la forma de comienzoen niños (GHD-CO: “GH deficiency children onset”) y la for-ma de comienzo en adultos (GHD-AO: “GH deficiency adultonset”)19-21.

Los adultos con GHD presentan a menudo obesidad depredominio central y alteraciones en la composición corpo-ral, observándose por técnicas de medición compartimentalun aumento de la masa grasa corporal, sobre todo de grasavisceral y sustitución de la masa magra por masa grasa22.

En la mayoría de los estudios realizados se objetiva unadisminución de la densidad mineral ósea (DMO) y del con-tenido mineral óseo (CMO), tanto en el hueso cortical comoen el trabecular, con un aumento del número de fracturas enestos pacientes. Estos cambios dependen del tiempo de evo-lución del déficit de GH. La osteocalcina, fosfatasa alcalina yfragmentos carboxiterminales de propéptidos de colágenotipo I, principales marcadores de formación ósea (actividadde los osteoblastos), están disminuidos23.

En pacientes con GHD se observa una reducción delgasto cardíaco en reposo y tras el ejercicio físico, atribuible ala disminución del grosor de las paredes del ventrículo. Lamortalidad por causa cardiovascular es el doble de lo espera-do, según diversos estudios, y la incidencia de enfermedadcoronaria es 3,5 veces mayor en hombres y 4,7 veces en mu-jeres. Estos hallazgos están relacionados con la influencia ne-gativa que ejerce el déficit de GH sobre los factores de ries-go cardiovascular. El perfil lipídico de los pacientes conGHD es desfavorable, evidenciándose un aumento del coles-

TABLA 4Características del déficit de GH del adulto

Aumento de mortalidad de causa cardiovascular

Alteraciones en la composición corporal (aumento de masa grasa)

Disminución de fuerza muscular

Disminución de la densidad mineral ósea

Alteración en las pruebas de calidad de vida

Aumento de colesterol LDL

Aumento de IL-6 y proteína C reactiva

Aumento de fibrinógeno y PAI-1

Disminución de la osteocalcina y otros marcadores de formación ósea

IL: interleucina; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1.



terol total, c-LDL y triglicéridos, con una disminución del c-HDL. Los niveles de fibrinógeno y de PAI (inhibidor de laactividad del plasminógeno) están aumentados, lo que indicaque la actividad fibrinolítica está reducida24.

El tratamiento con GH aumenta la capacidad para elejercicio físico, con mejoría de la fuerza muscular, la capaci-dad aeróbica máxima y la frecuencia cardíaca máxima. Estosresultados parecen ser consecuencia de los cambios en la es-tructura y función cardíaca, aunque se cree que los efectos dela GH en la composición muscular y la función respiratoriacontribuyen a dicha mejoría.

Las alteraciones en la calidad de vida en pacientes conGHD son muy evidentes, presentando una tendencia al ais-lamiento social y una mayor vulnerabilidad al estrés psicoló-gico25. El término “calidad de vida” se utiliza para referirse albienestar psicológico y social y se evalúa con unos cuestiona-rios validados internacionalmente (NHP: Perfil de Salud deNotingham y el QoL-AGHAD). El tratamiento con GH me-jora estas alteraciones, con una clara mejoría en las puntua-ciones de los tests. Se cree que es debido a diversos mecanis-mos: mejoría en la composición corporal, incremento de lacapacidad para el ejercicio, posible efecto directo de la GH eIGF-1 en receptores del sistema nervioso central (SNC) einteracción con diversos neurotransmisores implicados entrastornos depresivos: dopamina, péptido intestinal vasoacti-vo (VIP) y beta-endorfinas.

El déficit de GH se debe evaluar en pacientes con enfer-medad hipotálamo-hipofisaria, los que han recibido radiote-rapia intracraneal y los que se diagnosticaron de déficit deGH en la infancia. Se exigen dos pruebas dinámicas alteradasjunto con niveles de IGF-1 disminuidos26.

Déficit aislado de GnRH

La deficiencia congénita de GnRH (factor hipotalámico li-berador de gonadotropinas) es conocida como hipogonadis-mo hipogonadotrópico idiopático o síndrome de Kallman sise acompaña de anosmia. Afecta sobre todo a varones (ratiohombre:mujer 5:1) y los síntomas y signos se pueden presen-tar a cualquier edad. En niños neonatos se presenta comomicropene y en adolescentes como ausencia de maduraciónpuberal. Los varones presentan aspecto eunucoide, con au-sencia de barba, voz femenina y volumen testicular prepube-ral (1-2 ml). Las mujeres presentan ausencia de vello axilar ymamas hipotróficas. El vello pubiano puede estar conserva-do en ambos sexos, debido a la secreción de andrógenosadrenales. En ocasiones se asocia a anomalías congénitas dela línea media, agenesia renal unilateral, criptorquidia, hi-posmia o anosmia. El diagnóstico diferencial debe realizarsecon pubertad retrasada y otras causas de hipopituitarismo. Eltratamiento es similar al del déficit de gonadotropinas pro-ducido por el panhipopituitarismo.

El déficit congénito de GnRH puede ser esporádico oheredado de forma autosómica dominante, recesiva o ligadoa X. La secreción disminuida de GnRH parece que se debe aalteración de la migración de neuronas secretoras de GnRHa la región ventral del hipotálamo durante la embriogénesis.La migración de dichas neuronas de la placa olfatoria fetal

depende de un factor denominado anosmina, producto delgen KAL1. Mutaciones de este gen, situado en la región22.3p del cromosoma X, han sido encontrados en adultoscon déficit de GnRH27,28. Recientemente se han identificadomutaciones en el receptor del FGF1 (fibroblast growth factor1) en cuatro familias afectadas29 . Se postula que la anosmina,producto del gen KAL1, puede actuar como facilitador de laseñalización del FGF con su receptor.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

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