1

Importancia de los compuestos heterocclicos. La qumica orgnica heterocclica es una rama muy grande e importante de la qumica orgnica. Los heterociclos se encuentran en la naturaleza, por ejemplo en los cidos nucleicos y en los alcaloides. Los heterociclos sintticos tienen un amplio uso como herbicidas, fungicidas, y por supuesto, como productos farmacuticos tales como frmacos para combatir la lcera. Aunado a todo esto, hay una gran variedad de heterociclos que son producidos durante la coccin de los alimentos y son, entre otros compuestos, responsables del olor y sabor de los mismos. Algunos ejemplos de heterociclos en la qumica de los alimentos.

N

O

CH3

2-Acetil-1-pirrolina

(Aroma a tostado, borde del pan blanco, arroz, palomitas de maz,

carne cocida)

O(CH2)nCOOHCH3(CH2)4

CH3CH3

cidos grasos de furano

(Aceite de hgado de pescado, limn, fresas, championes)

S

CH3

SH

2-Metil-3-tiofenotiol

(Olor a carne cocida)

NO

*

*

n Povidona

(Estabilizador, diluyente y pigmento en alimentos, agente clarificador y

estabilizador en bebidas)

O

CH3

HO

O CH3 Furaneol

(Aroma a caramelo, caf, cerveza, pia)

SCH3CH3

2,5-Dimetiltiofeno (Olor a carne cocida)

NN

O

CH3 1-Acetilimidazol

(Saborizante en tabaco y pescado)

O

N

CH3

CH3

CH3

2,4,5-Trimetil-3-oxazolina

(Saborizante en chocolate, caf, caramelos, pan, olor a viejo, a humedad, cacahuate tostado)

N

S Benzotiazol

(Olor en la leche descompuesta, aromatizante)

N

N

O

CH3

CH3 O

1,3-Dimetilhidantoina

(Aromatizante en extractos crnicos)

O

N

CH3

CH3

CH3 2,4,5-Trimetiloxazol

(Cocoa, caf, hgado de puerco cocinado)

N

S

CH3

CH3 2-Isobutiltiazol

(Aroma a tomate, vino)

2

N Piridina

(Zanahoria, betabel, esprragos)

HN

CH3

CH3

CH3

OCH3

Etoxiquina (Antioxidante en alimentos)

N

CH3

CH3O

CH3

CH3

1,3,6,6-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-8-isoquinolinona

(Tabaco)

N

O

O

CH3 Nicotinato de etilo (Aceite de jazmn)

N

CH3O

HO

N

CH2

Quinina

(Saborizante en bebidas carbonatadas)

H2N

OH

O

NH

Triptfano (Aminocido)

N

N CH3

CH3O

CH3 2-Isobutil-3-metoxipirazina

(Componente del sabor en el caf verde)

N

N

CH3

O

CH3

CH3

2-Isopropil-3-metoxipirazina (Aroma a tostado y terroso)

O

OP

HO

HOO

N

OHOH

NHN

NH2N

O

cido 5-guanlico

(La sal de sodio se usa como intensificador del sabor)

N

NN

NH2

CH3

2-Amino-3-metilimidazo-[4,5-f]-quinolina

(Mutagnico en la carne quemada)

S

NH

O

OO

Sacarina (Edulcorante no calrico,

saborizante en medicamentos)

O

OP

HO

HOO

N

OHOH

NHN

N

O

cido inosnico

(La sal de sodio se usa como intensificador del sabor)

3

NH

HNNaO3S

SO3Na

O

O

ndigo carmn

(Colorante para el nylon, suturas quirrgicas, alimentos y frmacos)

N

Isoquinolina (Tabaco)

N NN

N

SO3Na

CO2Na

O

NaO3S

Tartrazina

(Colorante en alimentos, frmacos y cosmticos)

Algunos principios bsicos que hay que saber para entender la qumica orgnica heterocclica.

Aromaticidad. Regla de Hckel. Erich Hckel, fisicoqumico alemn, desarroll una regla para predecir cuando un compuesto rene las caractersticas de un sistema aromtico o antiaromtico. Para determinar la aromaticidad o antiaromaticidad de un compuesto ha de existir un anillo con un sistema de orbitales p paralelos, susceptibles de solaparse, generalmente en una conformacin plana. Cuando se renen estas caractersticas, se aplica la regla de Hckel.

Si el nmero de electrones pi en el sistema cclico es: (4n + 2), el sistema es aromtico. 4n, el sistema es antiaromtico.

En donde n es un nmero natural (entero positivo).

Por ejemplo: 4(1) + 2 = 6. Si un compuesto tiene una estructura cclica y tiene 6 electrones pi en un sistema en donde los orbitales p se solapan, ser aromtico. Tal es el caso del benceno, tiene una estructura cclica, los orbitales p se solapan y 6 electrones pi, por lo tanto es un compuesto aromtico.

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Ejemplos de compuestos heterocclicos aromticos:

N HNH

N NN N

Pirrol Pirazina

OO

N SN S

Furano Tiazol

NN

NN

Piridina Quinolina

Compuestos antiaromticos. Las molculas cclicas con enlaces dobles conjugados con 4n electrones pi son antiaromticas, debido a que la deslocalizacin de sus electrones pi lleva a su desestabilizacin. A continuacin se muestran algunos ejemplos: El ciclobutadieno tiene cuatro electrones pi y es antiaromtico. Los enlaces pi se localizan en los dos enlaces dobles en lugar de deslocalizarse alrededor de anillo.

Ciclobutadieno

El ciclooctatetraeno tiene ocho electrones pi y no es aromtico. Los electrones pi se localizan en los cuatro enlaces dobles en lugar de deslocalizarse alrededor del anillo y la molcula tiene forma de silla en vez de plana.

Ciclooctatetraeno

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Estructuras resonantes. Aunque nuestros dibujos de las molculas son buenos mostrando que tomos estn conectados, no son buenos mostrando donde estn los electrones, porque no son partculas que estn fijas en un solo lugar. Debemos pensar en los electrones como en una nube de densidad electrnica, la cual se extiende a travs de una gran regin de la molcula. Entonces, cmo representamos a las molculas sino podemos dibujar los electrones en el lugar en el que se encuentran? Usamos el trmino resonancia para describir una solucin a ese problema, utilizando ms de un dibujo para representar a una sola molcula. Para describir la naturaleza de como se extiende la densidad electrnica sobre una molcula, la representamos con varios dibujos a los cuales les llamamos estructuras resonantes. La nica diferencia entre las estructuras resonantes es la posicin de los electrones pi () y de los pares de electrones no enlazados. La molcula real se dice que corresponde a un hbrido de resonancia de sus formas resonantes. Para indicar que pasamos de una estructura resonante a otra se utiliza una flecha de esta forma: . Donacin de densidad electrnica a un anillo de benceno por resonancia. Grupos donadores de densidad electrnica. Los grupos donadores tambin son llamados activadores son grupos funcionales que donan densidad electrnica al sistema. En el caso del benceno se dice que son grupos orto y para directores.

OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3

Atraccin de densidad electrnica de un anillo de benceno por resonancia. Grupos atractores de densidad electrnica. De forma contraria a los donadores, los grupos atractores de densidad electrnica, o grupos desactivantes, son grupos funcionales que atraen densidad electrnica de un sistema. En el caso del benceno se dice que son grupos meta directores.

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NO O

NO O

NO O

NO O

NO O

Los grupos activantes generalmente son directores ms fuertes que los grupos desactivantes, es decir, si hay un grupo activante y otro desactivante, el grupo activante generalmente dirige la sustitucin electroflica aromtica. Mecanismo de Sustitucin Electroflica Aromtica (SEAr). La reaccin global es la sustitucin de un protn (H+) del anillo aromtico por un electrfilo (E+): Sustitucin Electroflica Aromtica (SEAr). Esta clase de reacciones incluye las sustituciones de protones aromticos por una amplia variedad de reactivos electroflicos. El primer paso de la reaccin, es la formacin del complejo sigma que es el paso limitante o lento de la reaccin, es endotrmico debido a que se forma un carbocatin no aromtico. El segundo paso es exotrmico porque se vuelve a recuperar la aromaticidad. En general, las reacciones de SEAr son exotrmicas.

E+

E

H

E

H

E

H

ELento Rpido

:BUna base en la

mezcla de reaccin

El protn es removido delcarbono que ha formado el

nuevo enlace con el electrfilo

Mecanismo de formacin de iminas. En condiciones adecuadas una amina primaria reacciona con una cetona o un aldehdo para formar una imina. Las iminas son anlogos nitrogenados de las cetonas y aldehdos, con un enlace doble carbono-nitrgeno en lugar del enlace doble carbono-oxgeno. Al igual que las aminas, las iminas son bsicas. La formacin de una imina es un ejemplo de un tipo muy amplio de reacciones conocidas como condensaciones, reacciones en las que dos (o ms) compuestos orgnicos se combinan, con perdida de agua o de otra molcula pequea. La formacin de iminas es reversible y la mayora de las iminas se pueden volver a hidrolizar para obtener la amina y la cetona o aldehdo iniciales. La formacin de iminas es una

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reaccin tpica de adicin nucleoflica en la que el agua se elimina del intermediario tetradrico formado inicialmente y se forma un nuevo enlace C=N. Mecanismo de reaccin para la formacin de iminas:

O RNH2+

O

NH2R

H B

OH

NHR

:BH

OH

NHR

H B

OH2

NHR

NR

H :B

+H2ONR+H B

El nuclefilo atacaal carbono del grupo

carbonilo

Carbinolaminaprotonada en el N

Intermediario tetradriconeutro (una carbinolamina)

Carbinolaminaprotonada en el O

Elimacinde agua

Elimacin deun protn

Una imina Una iminaprotonada

Etapas claves para la formacin de iminas:

1. Ataque nucleoflico en la cetona o aldehdo por los electrones del par no enlazado de una amina conduce al intermediario tetradrico dipolar.

2. Se transfiere un protn del nitrgeno al oxgeno, produciendo una carbinolamina neutra.

3. El catalizador cido protona al oxgeno del hidroxilo. 4. Los electrones del par no enlazado del nitrgeno expulsan el agua, dando un ion

imino. 5. La prdida del H+ del nitrgeno da la imina neutra como producto.

Mecanismo de formacin de enaminas. La formacin de enaminas es muy similar a la formacin de iminas, con una diferencia importante, en este caso se parte de una amina secundaria, (R2NH) en vez de una amina primaria. Como en el caso de las iminas de igual forma ocurre el ataque de la amina al grupo carbonilo, la formacin de una carbinolamina, la eliminacin de agua, y al final se sustituye el oxgeno del grupo carbonilo por la amina, formndose un enlace sencillo carbono-nitrgeno y un enlace doble carbono-carbono. De igual modo que en la reaccin de formacin de iminas tambin es una reaccin de adicin nucleoflica en la que el agua se elimina del intermediario tetradrico formado inicialmente y se forma un nuevo enlace C=N, el cual conduce a la enamina que es un producto con un enlace C=C. El proceso de formacin de las enaminas es idntico al de las iminas hasta el paso del ion iminio, pero en este punto no hay un protn en el nitrgeno que pueda perderse para formar

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una imina neutra como producto. En cambio, un protn se pierde del carbono vecino (carbono alfa) lo que produce una enamina.

O HNR2+

O

NHR2

H B

OH

NR2

:BH

OH

NR2

H B

OH2

NR2NR2

:B

+H2ONR2+H B

El nuclefilo atacaal carbono del grupo

carbonilo

Carbinolaminaprotonada en el N

Intermediario tetradriconeutro (una carbinolamina)

Carbinolaminaprotonada en el O

Elimacinde agua

Una enamina

Este intermediario no puedeperder un protn del N,

entonces pierde un protn de un carbono

H

Etapas claves para la formacin de enaminas:

1. La adicin nucleoflica de una amina secundaria a la cetona o al aldehdo, seguida por la transferencia de un protn del nitrgeno al oxgeno, produce una carbinolamina intermediaria por la ruta normal.

2. La protonacin del hidroxilo por el catalizador cido lo convierte en un mejor grupo saliente.

3. La eliminacin del agua por los electrones del par de electrones no enlazado del nitrgeno produce un ion iminio como intermediario.

4. La prdida de un protn del tomo de carbono alfa genera como producto a la enamina y regenera el catalizador cido.

Es importante mencionar que la mayora de los mecanismos que se van a estudiar en este curso son similares y se fundamentan en los siguientes pasos:

- Movimiento de un par de electrones (se representa con una flecha curva, la cola indica de donde vienen los electrones y la punta indica hacia donde van los electrones).

- Si un tomo queda cargado positivamente, tiende a recuperar un par de electrones. - El tomo que tiene densidad electrnica es el que ataca al que tiene deficiencia de

densidad electrnica, negativo ataca a positivo y no al contrario. - Los hidrgenos alfa a un grupo carbonilo son cidos, tienden a ceder el par de

electrones del enlace.

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Y tambin recordar que:

tomo Enlaces que tiene

Par de electrones no enlazado

Carga formal

C

4 0 0 3 0 +1 3 1 -1

N

3 1 0 4 0 +1 2 2 -1

O

2 2 0 3 1 +1 1 3 -1

S

2 2 0 3 1 +1 1 3 -1

Mecanismo de interconversin ceto-enlica catalizada por una base. Equilibrio ceto-enlico. Es un proceso de equilibrio y es la transformacin de un grupo carbonlico en un grupo enol. En condiciones normales, una cetona es mucho ms estable que su correspondiente forma enlica, esta relacin se denomina tautomera ceto-enlica. Los tautmeros son compuestos isomricos que se diferencian entre si en la posicin de un tomo de hidrgeno.

CHC

O

R

H

R

HO

CHC

O

RR

CHC

O

RR

OHH

CHC

OH

RR + HO

Eliminacin de un protnde un carbono

Protonacinen el oxgeno

Tautmero ceto Tautmero enolIon enolato

La base elimina un hidrgeno cido de la posicin alfa del compuesto carbonlico produciendo un anin enolato que tiene dos estructuras de resonancia. La protonacin del anin enolato en el tomo de oxgeno produce el enol y regenera el catalizador bsico.

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Mecanismo de interconversin ceto-enlica catalizada por un cido.

CH2C

O

RR CH

C

OH

RR + H3O

Eliminacin de un protndel carbono Protonacinen el oxgeno

Tautmero cetoTautmero enol

OH2H

CHC

OH

RR

H2O

H

CHC

OH

RR

H

La protonacin del tomo de oxgeno del grupo carbonilo por un catalizador cido produce un catin que puede ser representado por dos estructuras resonantes. La perdida de H+ de la posicin alfa por la reaccin con el agua produce el tautmero enol y regenera el catalizador cido. Adicin nucleoflica de alcoholes a aldehdos y cetonas. Tambin es importante recordar que los aldehdos y cetonas pueden reaccionar con alcoholes para producir acetales y cetales respectivamente, los cuales son tiles porque pueden funcionar como grupos protectores del grupo carbonilo. La reaccin es reversible y puede dirigirse para obtener el grupo carbonilo libre o el grupo carbonilo protegido.

R

O

R'

R' = Alquilo o H

2 R"OH

HCl R

R"O

R'

OR"+ H2O

OHHO

R

O

R'

R' = Alquilo o H

HCl R

O

R'

O+ H2O

Recuerda que los acetales y cetales son particularmente comunes en la qumica de los carbohidratos. Por ejemplo, la glucosa es un polihidroxialdehdo que experimenta una reaccin de adicin nucleoflica interna y existe principalmente como un hemiacetal cclico; y la celulosa est formada por glucosas simples unidas entre s por enlaces de tipo acetal.

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O

C

H

HO

H

HO

H

OH

OHHH

OH

H

OH

H

H OH

HO CHO

H

HOHO

CHO

OHH

HHO

OHH

OHH

CH2OH Glucosa(Cadena abierta)

-Glucopiranosa(Hemiacetal cclico)

-Glucofuranosa(Hemiacetal cclico)

O

C

H

O

H

HO

H

H

OHHO

OH

O

C

H

H

HO

H

H

OHHO

OH

Celulosa Sntesis de heterociclos. Hay muchas sntesis para la mayora de los heterociclos, se diferencian y complementan en que los heterociclos obtenidos presentan patrones de sustitucin diferentes. Muchas sntesis clsicas utilizan reacciones de condensacin en sus diferentes aspectos. Un ejemplo es la formacin de heterociclos conteniendo nitrgeno a travs de la reaccin de condensacin entre un grupo carbonilo y una amina, si estos grupos funcionales se encuentran en la misma molcula el producto obtenido ser un heterociclo.

R N R O NH2

R NH R OH NH2

R O NH2 Otra ayuda para entender la sntesis de heterociclos en general es el hecho de que una gran cantidad de heterociclos de 5 6 miembros pueden ser construidos a partir de varias combinaciones de pequeas molculas acclicas conteniendo funcionalidades nucleoflicas y electroflicas. A continuacin se presenta una lista de los fragmentos nucleoflicos y electroflicos ms comunes para la sntesis de heterociclos indicando el nmero de tomos que aportan a la formacin de anillo heterocclico.

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Fragmentos con carcter nucleoflico, electroflico y nucleoflico-electroflico

para la formacin de compuestos heterocclicos.

Fragmentos nucleoflicos No. de tomos que aportan al anillo

1

NH3, H2O, H2S Pirrol, Furano, Tiofeno, Imidazol, Oxazol, Tiazol, Piridina

2 NH3

Pirazina, Imidazol

2

R

RO

Furano

3

NH2

RZ Z = NH, O, S

Imidazol, Oxazol, Tiazol

3 RO2C S CO2R

Tiofeno

3 NH2O

NC

Piridina

3

NH2

Quinolina

4

NH2H2N

R R

Pirazina

5

NH2

Isoquinolina

13

Fragmentos electroflicos

No. de tomos que aportan al anillo

1

O

XR

Imidazol, Oxazol, Tiazol, Isoquinolina

1

O

HR

Piridina

2

O

R

X

Pirrol, Furano, Imidazol, Oxazol, Tiazol

2

OO

R R

Tiofeno

3

O

R

Quinolina

3

R

OO

R

Piridina, Quinolina

4

O O

RR

Pirrol, Furano, Tiofeno

4

OO

R R

2

Pirazina

5

O O

R R

Piridina

14

Fragmentos nucleoflicos y electroflicos

No. de tomos que aportan al anillo

1

O

XR

Imidazol, Oxazol, Tiazol

2

O

R R

Pirrol

2

O

ZR Z= SH, NH2

Imidazol, Oxazol, Tiazol

3

O

R

NH2

Pirrol, Imidazol, Oxazol, Tiazol

4

O

R R

2

Piridina

6

O

R

NH2

2

Pirazina

Bibliografa. 1. P. Y. Bruice, Qumica Orgnica, 5 Edicin, Ed. Pearson Prentice Hall, Mxico, 2008. 2. J. McMurry, Qumica Orgnica, 7 Edicin, Ed. Cengage Learning, Mxico, 2008. 3. F. A. Carey, Qumica Orgnica, 6 Edicin, Ed. McGraw-Hill, Mxico, 2006. 4. L. G. Wade, Jr., Qumica Orgnica, 7 Edicin, Ed. Pearson, Mxico, 2011. 5. D. T. Davies, Aromatic Heterocyclic Chemistry, Oxford University Press, Great Britain,

1992. 6. J. A. Joule, K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 5th Edition, Wiley-Blackwell, USA, 2010. 7. T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, 2nd Edition, Wiley-VCH,

Germany, 2003.