01.016 linfoma gástrico tipo malt

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Introducción

Los linfomas gástricos son tumores poco frecuentes, querepresentan el 10% de todos los linfomas y el 3% del total deneoplasias gástricas. No obstante, el tracto gastrointestinal esla localización más habitual de los linfomas no Hodgkinextranodales, y el estómago el órgano más frecuentementeafectado1. Ello no deja de ser paradójico porque encondiciones normales la mucosa gástrica carececompletamente de un tejido linfoide organizado,contrariamente a lo que ocurre en el intestino que disponede tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT o mucosa-associated lymphoid tissue), el cual está representadoprincipalmente por las placas de Peyer2. La aparición delinfomas no Hodgkin en el estómago dependerá, por tanto,de la posibilidad de desarrollar tejido linfoide asociado a lamucosa, como respuesta a un proceso inflamatorio crónicoque, como veremos más adelante, es debido a la infecciónpor Helicobacter pylori.

En 1983, Isaacson y Wright3 llamaron la atención sobreun tipo de linfomas gástricos, los cuales presentaban unascaracterísticas histológicas que les asemejaban a los rasgosmorfológicos del tejido linfoide asociado a la mucosa(MALT), a los que dieron el nombre de linfomas gástricosMALT. Este tipo de linfomas, constituido por unaproliferación monoclonal de linfocitos B, representa el20%-30% de los linfomas gástricos, y dispone de unosrasgos clínicos y evolutivos característicos4. La localizaciónmás frecuente es a nivel del estómago, aunque también sehan descrito en pulmones, glándulas salivares, tiroides ymamas. En todas estas localizaciones se puede reconocerun proceso inflamatorio de larga evolución, como pasoprevio a la aparición del linfoma, que provoca la apariciónde tejido linfoide en localizaciones donde habitualmente esinexistente5. Una característica importante de este tipo delinfoma es la tendencia a permanecer localizado en elórgano afecto durante largos períodos de tiempo, adiferencia de los otros linfomas no Hodgkin. Por lo que serefiere al linfoma gástrico, en los últimos años se hanacumulado numerosas evidencias que muestran una clararelación etiopatogénica entre la infección por Helicobacter

pylori y el desarrollo del linfoma gástrico tipo MALT. Enprimer lugar, numerosos estudios epidemiológicos hanmostrado la elevada prevalencia de H. pylori en pacientesdiagnosticados de linfoma MALT5. Los resultados de estosestudios epidemiológicos6 y clínicos4,7,8 constituyen la basepara el enfoque diagnóstico y terapéutico que se proponeactualmente para este tipo de linfomas, que se caracterizanpor una mejor respuesta al tratamiento y un mejorpronóstico a largo plazo9.

Con mucha menor frecuencia, también encontramos enel estómago linfomas MALT de alto grado, con uncomportamiento más agresivo y peor pronóstico que los debajo grado. Además, en ocasiones es posible hallar linfomasde bajo grado con focos de alto grado, lo que sugiere laposible evolución de los linfomas de bajo grado a linfomas dealto grado.

ACTUALIZACIÓN

Linfoma gástricotipo MALT

F. Feu CaballéServicio de Gastroenterología.

Hospital Clínic i Provincial de Barcelona.

PUNTOS CLAVE

Anatomía patológica. El estómago es lalocalización más habitual de los linfomasextranodales. El linfoma gástrico MALT es el máscaracterístico, compuesto por linfocitos B queinfiltran la zona marginal de los folículos linfoides.

Etiopatogenia. Existe una clara relaciónetiopatogénica entre el linfoma gástrico MALT debajo grado y la infección por Helicobacter pylori.

La prevalencia de H. pylori es superior enpaciente con linfoma MALT.

La erradicación de H. pylori se sigue de laregresión completa del linfoma MALT en el 70%-80% de pacientes.

Pronóstico. El linfoma MALT de bajo grado nosuele diseminarse más allá del estómago, y secaracteriza por un pronóstico muy favorable y unabuena respuesta al tratamiento.

Diagnóstico. Para el diagnóstico y estadificacióndel linfoma MALT es imprescindible el estudiohistológico e inmunohistoquímico de las muestrasobtenidas de la lesión gástrica, y la realización deexploraciones complementarias como laecoendoscopia, TC toraco-abdominal y la biopsiade médula ósea.

Tratamiento. La erradicación de H. pylori es eltratamiento de primera elección para el linfomaMALT de bajo grado localizado en estómago.

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En este capítulo revisaremos las características clinicasdel linfoma gástrico tipo MALT de bajo grado,profundizaremos en los estudios que constituyen la base paraestablecer la relación etiopatogénica con H. pilory y,finalmente, analizaremos las pautas de tratamiento que sesiguen actualmente.

Etiopatogenia. Relación con Helicobacter pylori

El tejido linfoide asociado a la mucosa está presente de formahabitual en intestino delgado, preferentemente en íleon,mientras que es prácticamente inexistente en la mucosagástrica en condiciones normales5,10. Por tanto, la aparicióndel linfoma gástrico MALT estaría relacionada con laexistencia de algún agente que estimularía la aparición detejido linfoide en la mucosa gástrica. En este sentido,estudios recientes han mostrado que la infección por H.pylori ocasiona una gastritis crónica y la formación defolículos linfoides en la mucosa gástrica11-13. De hecho, lapresencia de estos folículos linfoides se considera un hallazgoprácticamente patognomónico de la infección por H, pylori,y pueden hallarse en la práctica totalidad de los pacientes12,13.Además, la erradicación de dicho microorganismo se siguede la desaparición de estos agregados linfocitarios14. Portanto, la presencia de H. pylori por sí misma estimula laaparición y desarrollo de tejido linfoide asociado a la mucosagástrica, el cual representa la base imprescindible para elposible desarrollo de una proliferación linfomatosa.

El mecanismo íntimo por el cual la infección por H.pylori da lugar finalmente a la aparición de un linfomaMALT no está bien aclarado, pero es probable queintervengan factores ambientales, factores relacionados conel huésped y otros relacionados con el propio germen15.Teniendo en cuenta la elevada prevalencia de la infecciónpor H. pylori y la escasa incidencia de linfoma gástrico, esevidente que deben coincidir diferentes factores quefavorezcan la transformación. Se ha sugerido que la propiainfección por H. pylori podría ocasionar la aparición dealteraciones genéticas en algunos de los linfocitos B queproliferan como respuesta a la infección por el germen.Estas alteraciones genéticas darían lugar a la aparición deuna proliferación monoclonal de células linfomatosas.Estudios citogenéticos recientes han mostrado la existenciade alteraciones en gran parte de linfomas MALT, de lasque destaca por su mayor frecuencia la translocaciónt(11;18), que está presente en el 30%-40% de linfomasgástricos MALT de bajo grado y no se identifica en otrostipos de linfoma no-Hodgkin16. Se han identificado otrasalteraciones genéticas con menor frecuencia, como latranslocación t(1;14) y las alteraciones en el gen supresorp53. Algunos estudios han relacionado la presencia dealguna de estas alteraciones con un comportamiento másagresivo del linfoma o menor respuesta al tratamiento.

El efecto estimulador de la proliferación que se atribuyea H. pylori no se ejerce directamente sobre los linfocitosB17, sino que lo hace a través de la activación de linfocitosT facilitadores intratumorales18. Esto sólo ocurre a nivel

LINFOMA GÁSTRICO TIPO MALT

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del estómago, pues se ha podido constatar que otroslinfomas de bajo grado de otras localizaciones noresponden a la presencia de H. pylori, ni linfocitos T deotras localizaciones se estimulan ante la presencia delmismo18. Ello explicaría el hecho de que los linfomasMALT de bajo grado permanecen localizados durantemucho tiempo en el estómago.

Por tanto, parece que existe una clara relaciónetiopatogénica entre el desarrollo de un linfoma MALT y lainfección por H. pylori. A continuación se exponen losestudios que proporcionan datos concluyentes para apoyaresta relación (tabla 1).

Estudios epidemiológicos

Para que podamos aceptar la relación propuesta entre lainfección por H. pylori y la aparición del linfoma MALT debajo grado, en primer lugar debemos tener evidencias deque los pacientes con linfoma tienen una mayor prevalenciade infección por H. pylori y que esta mayor prevalencia enla población se acompaña de una mayor incidencia delinfoma MALT. En este sentido, un estudio publicado en1991 por Parsonett, et al19 muestra que la prevalencia deinfección por H. pylori en una serie de 11 linfomas gástricosMALT era del 91%, frente al 63% del grupo control. Deforma similar, Wotherspoon, et al5 mostraron que 101 de110 pacientes (92%) con linfoma gástrico tenían infecciónpor H. pylori, y Eidt et al13 encuentran H. pylori en el 100%de casos de linfoma gástrico. Una evidencia más a favor deesta asociación la constituye el hecho de que en la regiónitaliana del Veneto, en la que existe una incidencia delinfoma gástrico extraordinariamente elevada, también seobserva una prevalencia de infección por H. pylori (87%)superior a la habitual20.

Algunos autores han conseguido incluso ir algo más lejosen sus hallazgos. Así, Parsonett et al21 publicaron en 1994 losresultados de un estudio caso-control que incluyó un total de230.593 individuos, de los cuales se disponía de una muestrade suero, y que fueron seguidos para investigar el desarrollode cáncer gástrico. Durante el seguimiento se detectaron 33linfomas gástricos. Para cada uno de ellos se seleccionaroncuatro controles de similares características. La prevalenciade la infección por H. pylori fue significativamente superioren los pacientes con linfoma gástrico (85%) que en loscontroles (55%). Un hallazgo interesante de este estudio fue

TABLA 1Evidencias a favor de la relación etiopatogénica entre H. pylori y linfomagástrico MALT de bajo grado

Mayor prevalencia de infección por H. pylori en pacientes diagnosticados de linfomagástrico MALT de bajo grado

H. pylori estimula el desarrollo de células de linfoma MALT. Esto no ocurre concélulas de otros tipos de linfoma

Estudios experimentales han mostrado que la proliferación de linfocitos B está estimulada por linfocitos T facilitadores que se han activado por la presencia de H. pylori

La erradicación de H. pylori se sigue de la regresión completa del linfoma MALT debajo grado


que el diagnóstico del linfoma gástrico se realizó con unamedia de 14 años tras la recogida de los sueros. Ello indicaque la infección por H. pylori es un hecho que claramenteprecede a la aparición del linfoma gástrico, y no es enabsoluto una contaminación posterior al diagnóstico.

Estudios experimentales

Una de las evidencias más concluyentes respecto a laparticipación de H. pylori en la etiopatogenia de los linfomasgástricos lo constituye el trabajo de Hussell et al6, en el quese muestra cómo H. pylori es capaz de estimular laproliferación de las células de linfoma gástrico MALT debajo grado. Se sabe que las células de este tipo de linfomasno sobreviven más de 5 días cuando se cultivan encondiciones habituales. Sin embargo, los autores de estetrabajo cultivaron estas células linfomatosas junto a unpreparado de H. pylori, lo que dio lugar a la proliferación delas células tumorales; ello se acompañó de un aumento de laexpresión de los receptores de interleucina-2 y la liberaciónde inmunoglobulina e interleucina-2. Por tanto, estosresultados indican que H. pylori tiene un papel fundamentalen la aparición y desarrollo del linfoma gástrico MALT debajo grado. Sin embargo, esta respuesta no se observó alrepetir el mismo experimento con células de linfomas de otralocalización. Tampoco se vio respuesta si, previamente a lainclusión de H. pylori en el cultivo, se habían eliminado loslinfocitos T17, lo que indica que la proliferación de loslinfocitos B está estimulada por linfocitos T facilitadores quehan sido previamente activados18. Incluso se ha sugerido quesólo los linfocitos T de la mucosa gástrica son capaces deresponder a la presencia de H. pylori. Estos hechos podríanconstituir una explicación para la localización del linfomaMALT de bajo grado en el estómago y la ausencia dediseminación. Evidentemente, esta respuesta exagerada delos linfocitos B a la presencia de linfocitos T activados por H.pylori puede ser debida a una alteración genética de lascélulas B, lo que constituiría el mecanismo íntimo quepermite la transformación a linfoma MALT.

Estudios clínicos

El argumento de mayor peso para apoyar la relación entre H.pylori y linfoma MALT es observar qué ocurre con el tumortras la erradicación del germen de la mucosa gástrica. Esto es

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (II)

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precisamente lo que hicieron Wotherspoon et al5 en 1993 en6 pacientes con linfoma gástrico MALT de bajo grado. Trasla erradicación del germen mediante tratamiento antibiótico,observaron la regresión histológica del linfoma en 5 de los 6pacientes (83%), lo que se pudo confirmar entre 4 y 9 mesesdespués del tratamiento erradicador. Posteriormente hanaparecido series algo más amplias, cuyos resultadosprincipales se recogen en la tabla 2. Cammarota et al8

muestran la regresión del linfoma en 21 de 25 pacientestratados (84%), mientras que Roggero et al7, evidencian laregresión del linfoma gástrico en 15 de los 25 pacientes(60%) en los que consiguió la erradicación de H. pylori. Enun estudio algo más amplio, Bayerdörffer et al22

consiguieron la erradicación de H. pylori en los 33 pacientesdiagnosticados de linfoma gástrico MALT de bajo grado. Seobservó regresión total del linfoma en 23 de los 33 pacientes(70%), regresión parcial en 4 de 33 pacientes (12%), yausencia de respuesta en 6 pacientes (18%). Finalmente, laserie más amplia corresponde a un grupo multicéntricoalemán con un total de 100 pacientes con el diagnósticohistológico de linfoma gástrico tipo MALT de bajo grado,los cuales recibieron tratamiento para erradicar H. pylori yhan sido seguidos durante un tiempo prolongado23. Tras laerradicación de H. pylori en todos los pacientes, se observó laregresión total del linfoma en 79 casos (79%), regresiónparcial en 6 (6%) y ausencia de respuesta en 15 (15%). Losautores han detectado la recidiva del linfoma en 4 pacientes,en uno de ellos al cabo de 13 meses de constatar la regresión.Durante el seguimiento a largo plazo de este grupo depacientes se ha detectado una incidencia de recidiva anualaproximada del 5%.

Por tanto, estos estudios muestran que la erradicación deH. pylori se acompaña de la regresión total del linfomagástrico MALT de bajo grado en aproximadamente el 80%de casos.

Características anatomopatológicas

La localización más frecuente del linfoma MALT de bajogrado es el estómago, y preferentemente en el antro gástrico,que es donde suele haber mayor acumulación de tejidolinfoide11. Desde el punto de vista histológico, el linfomaMALT se identifica por tres hallazgos característicos24: elmás típico es la lesión linfo epitelial25, que consiste en lainfiltración de la mucosa por células centrocitoides deaspecto similar a las centrocíticas; la presencia de folículos

TABLA 2Principales resultados de las series más amplias publicadas de linfoma gástrico MALT de bajo grado y su respuesta a la erradicación de Helicobacter pylori

Autor Nº pacientes Erradicación HP Regresión linfoma Evaluación respuesta

Wotherspoon (1993) 6 6/6 (100%) 5/6 (83%) 4-9 meses

Cammarota (1995) 38 25/38 (66%) 21/25 (84%) 6 meses

Roggero (1995) 26 25/26 (96%) 15/25 (60%) 7-12 meses

Bayerdörffer (1995) 33 33/33 (100%) 23/33 (70%) 4-6 meses

Morgner (1997) 100 100/100 (100%) 79/100 (79%) 4-5 meses

HP: Helicobacter pylori.


reactivos26; y la infiltración por células plasmáticas en el 30% de casos. No obstante, el diagnóstico histológico no es tansencillo como pudiera parecer. Con frecuencia los patólo-gos tienen importantes problemas para realizar un diag-nóstico exacto, tanto por catalogar de linfoma una simplehiperplasia folicular linfoide, como por catalogar de linfo-ma debajo grado a un paciente en el que coexisten áreas de alto grado, lo que podría conferir un pronóstico diferente.El estudio molecular mediante la técnica de reacción encadena de la polimerasa (PCR), que permite detectar el gencodificador de la cadena pesada de las inmunoglobulinas,muestra que este tumor está constituido por unaproliferación monoclonal de linfocitos B. Algunos autoreshan sugerido que la PCR podría ser útil para el diagnósticoy seguimiento de los pacientes con linfoma MALT4, aunquecomo veremos más adelante todavía existen dudas sobre susignificado.

Características clínicas

El linfoma gástrico MALT de bajo grado suele diagnosti-carse en la quinta década de la vida, y sus manifestacionesclínicas son bastante inespecíficas, siendo las propias de unadispepsia, de enfermedad ulcerosa péptica, o en rarasocasiones se presenta con una complicación como lahemorragia digestiva alta. La fibrogastroscopia permiteavanzar en el diagnóstico, aunque la lesión observada sueleser la de mucosa hiperémica, pliegues engrosados (fig. 1) ouna úlcera gástrica. El diagnóstico definitivo se obtiene trasel estudio histológico de las muestras de biopsia obtenidasdurante la endoscopia. Recientemente está adquiriendoimportancia en el estadiaje la utilización de la ultrasonografíaendoscópica, ya que permite evaluar el espesor de lainfiltración linfomatosa y la presencia de adenopatíasperigástricas. Algunos autores han sugerido que estos datospodrían tener un valor pronóstico, sobre todo respecto a laposible respuesta al tratamiento.

Una de las características principales de este tipo delinfomas es que la mayoría de ellos están localizados en elestómago en el momento del diagnóstico, y que tiene muypoca tendencia a extenderse a distancia2,4,5,11. No obstante,no debemos olvidar que este tumor tiene característicaspropias que le confieren malignidad, como son laproliferación monoclonal y la capacidad de invasión a nivellocal y a distancia, como se ha demostrado en algunas


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ocasiones2. El hecho del confinamiento a nivel gástrico en lamayoría de los casos puede ser debido a la necesidad delestímulo antigénico que provocó su aparición, siendoincapaz de proliferar en ausencia de éste. La persistencia deeste estímulo puede provocar que finalmente evolucione alinfoma de alto grado15, el cual ya tiene un crecimiento másrápido y, sobre todo, independiente del estímulo que loinició. A pesar de ello, el linfoma de bajo grado tiene unpronóstico muy favorable, con una supervivencia que puedellegar al 91% a los 5 años y al 75% a los 10 años9.

Diagnóstico y estadiaje

El diagnóstico de linfoma gástrico MALT de bajo grado eshistológico, a partir de muestras de biopsia obtenidas delesiones gástricas (pliegues engrosados, erosiones, úlcera,tumoración). En la tabla 3 se muestran los criterios seguidospara el diagnóstico histológico de los linfomas MALT debajo grado.

La infección por H. pylori puede ser diagnosticada condiferentes métodos: a) mediante histología, a partir de lasmuestras utilizadas para el diagnóstico histológico; b) pruebade la ureasa, que se realiza a partir de una muestra de mucosaantral obtenida mediante pinza de biopsia; c) prueba dealiento de urea marcada con 13C, que proporciona la mayorsensibilidad y especificidad. Pueden producirse resultadosfalsamente negativos principalmente en dos situaciones: a) lapresencia de sangre en el estómago ocasiona falsos negativosde la prueba de la ureasa hasta en un 35% de casos; b) eltratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP)puede dar resultados falsamente negativos de cualquiera delas pruebas utilizadas hasta en un 30% de casos.

Como es habitual en otros linfomas, se debe realizar unestudio de extensión, que en este caso será de vitalimportancia para confirmar la localización exclusivamentegástrica y poder planificar el tratamiento. En la analíticageneral no deberemos olvidar parámetros más específicoscomo son la LDH y la β2-microglobulina sérica. La biopsiade médula ósea y la tomografía computarizada (TC)toraco-abdominal son exploraciones necesarias para elestadiaje. Con esta última se descarta la presencia deadenopatías patológicas en otros territorios o la afectaciónde otros órganos. La ultrasonografía endoscópica oecoendoscopia (fig. 2) ha mostrado ser una técnica de granutilidad en el diagnóstico inicial y el seguimiento dellinfoma gástrico MALT de bajo grado, porque proporcionainformación del pronóstico y la posible respuesta altratamiento27. Con la valoración de datos como laafectación de la mucosa, la profundidad de afectación de lapared gástrica o la presencia de adenopatias perigástricas,se puede estimar el pronóstico y la respuesta al tratamiento.La afectación más allá de la mucosa gástrica o la presenciade adenopatías perigástricas son indicadores de malpronóstico y parámetros predictivos de poca respuesta altratamiento28.

Una vez realizado el estudio de extensión se determinaráel estadio evolutivo del linfoma de acuerdo con laclasificación de la tabla 4.

Fig. 1. Imagen degastroscopia quemuestra unos plieguesgástricos marcadamenteengrosados, realizada aun paciente joven paraestudio de epigastralgiasin respuesta altratamiento antisecretor.Las biopsias realizadassobre estos plieguesfueron diagnósticas delinfoma MALT de bajogrado.


Tratamiento

Con los datos disponibles es evidente que existe una relaciónentre el linfoma gástrico MALT de bajo grado y la infecciónpor H. pylori y, todavía más importante, se ha demostrado laposibilidad de conseguir la regresión del linfoma mediante laerradicación de H. pylori. Por lo tanto, en la actualidad dichaerradicación debe considerarse el tratamiento de primeraelección para el linfoma gástrico MALT de bajo gradolocalizado en estómago. Es poco probable que los linfomasMALT extendidos fuera del estómago respondan a laerradicación, por lo que en estos casos deberían aplicarseotras opciones terapéuticas (quimioterapia, cirugía).

Tratamiento erradicador de H. pylori (tabla 5)

El tratamiento aconsejado en nuestro medio para erradicarH. pylori es la combinación de IBP/12 horas + claritromicina500 mg/12 horas + amoxicilina 1 g/12 horas, durante 7 días.En caso de pacientes alérgicos a la penicilina, se sustituye laamoxicilina por metronidazol 500 mg/12 horas. Con estapauta se consigue la erradicación en aproximadamente el85% de casos. En caso de fracaso del tratamientoerradicador, se utilizará un tratamiento de segunda línea queconstará de cuatro fármacos: IBP/12h + metronidazol 500mg/8h + tetraciclina 500 mg/6h + subcitrato de bismuto 120


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mg/6h, durante 7 días. Para mejorar el cumplimiento deltratamiento en la pauta cuádruple, se ha propuesto reducir ladosificación de tetraciclina y subcitrato de bismuto, altiempo que se mantiene una eficacia similar, por lo que lapauta recomendada sería30: IBP/12h + metronidazol 500mg/8h + tetraciclina 500 mg/8h + subcitrato de bismuto 120mg/8h, durante 7 días.

Evaluación de la respuesta al tratamientoLa erradicación de H. pylori deberá comprobarse despuésde haber transcurrido un mínimo de cuatro semanas tras lafinalización del tratamiento antibiótico, o dos semanasdespués de finalizar tratamiento antisecretor. El métododiagnóstico de elección es la prueba de aliento de ureamarcada con 13C, la cual ofrece una sensibilidad de 90%-100% y una especificidad superior al 95%. El diagnósticode H. pylori puede ser falsamente negativo hasta en un 30%de casos, si se realiza mientras el paciente sigue tratamientoantisecretor.

El intervalo de tiempo entre la erradicación de H. pyloriy el momento en que se juzga el éxito o el fracaso deltratamiento es variable, como se puede ver en la tabla 2,

TABLA 3Clasificación utilizada para definir los hallazgos histológicos en el linfoma MALT de bajo grado

Grado Descripción Hallazgos histológicos

0 Normal Células plasmáticas dispersas en lámina propia. No folículos linfoides

1 Gastritis crónica activa Pequeños acúmulos de linfocitos en lámina propia. No folículos linfoides. No LLE.

2 Gastritis crónica activa con abundantes folículos linfoides Folículos linfoides prominentes con región del manto y células plasmáticas. No LLE

3 Infiltración linfoide de la lámina propia, probablemente reactiva Folículos linfoides rodeados por linfocítos pequeños que infiltran la lámina propia y ocasionalmente el epitelio

4 Infiltrado linfoide de la lámina propia, probablemente linfoma Folículos linfoides rodeados por células de aspecto centrocítico que infiltran la lámina propia y el epitelio de forma evidente

5 Linfoma de células B tipo MALT de bajo grado Infiltrado denso y difuso de la lámina propia por células de aspecto centrocítico y prominentes LLE

LLE: lesión linfoepitelial.

TABLA 4Clasificación del estadio evolutivo del linfoma gástrico MALT de bajogrado

IE: afección gástrica sin invasión ganglionar

II1E: afección gástrica y de los ganglios contiguos al estómago

II2E: afección gástrica y de ganglios distantes del estómago por debajo del diafragma

IIIE: afección gástrica y de ganglios a ambos lados del diafragma

IV: enfermedad diseminada

TABLA 5Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori

Tratamiento de primera elección:

IBP a dosis habitual /12h + claritromicina 500 mg/12h + amoxicilina 1g/12h,durante 7 días. En caso de alergia a la penicilina, metronidazol 500 mg/12h

Confirmar el éxito del tratamiento con la prueba de aliento con urea-13C, al menos 4 semanas después de haber finalizado el tratamiento erradicador y antisecretor

Fracaso del tratamiento erradicador:

Tratamiento de segunda línea con IBP /12h, tetraciclina 500 mg/8h, metronidazol500 mg/8h y subcitrato de bismuto 120 mg/8 h durante 7 diasIBP: inhibidor de la bomba de protones.

Fig. 2. Ecoendoscopia gástrica realizada a un paciente con linfoma MALT de bajogrado. Se puede observar el marcado engrosamiento de la capa mucosa debidoa la infiltración linfomatosa. Las otras capas de la pared gástrica no estánafectadas.


aunque la mayoría de los autores suelen esperar unos 6 mesesantes de decidir la ausencia de respuesta4,7,8,22. En la serie de100 pacientes de Morgner et al23, la ausencia de respuesta seconsideró en 15 pacientes al cabo de una media de 3,5 mesesdespués de haber conseguido la erradicación, mientras queen los pacientes con respuesta parcial no se había adoptadoninguna actitud terapéutica adicional, incluso al cabo de 12meses del tratamiento. Esta amplia variabilidad de losintervalos de tiempo es posible gracias al lento crecimientodel tumor y a su baja capacidad de extensión fuera delestómago, y en ningún estudio se describe la diseminacióndel linfoma a otros órganos en los casos de ausencia derespuesta a la erradicación de H. pylori4,7,8,22.

No se conocen bien los factores que condicionan laausencia de respuesta del tumor a la erradicación de H.pylori, aunque en las series más amplias se observa que lamayoría de los pacientes sin respuesta correspondían alinfomas de alto grado que se habían calificado inicialmentecomo de bajo grado22,23. Esto ilustra nuevamente lasdificultades que encuentra a veces el patólogo para realizarun diagnóstico correcto, bien por no poder diferenciarclaramente los dos tipos, bien por coexistir focos de bajogrado en un linfoma predominantemente de alto grado9.Por otra parte, ello confirma que es poco probable que ellinfoma de alto grado responda a la erradicación de H.pylori2. No obstante, en la práctica diaria las cosas nosiempre son tan claras, y podemos encontrar linfomas debajo grado con algún foco que presenta características dealto grado. Si bien no hay datos para adoptar una actitudhomogénea, en este caso se puede dar una posibilidad altratamiento erradicador, ya que incluso los de alto gradotienen un crecimiento lento9. Se ha sugerido que loslinfomas con mayor infiltración de la pared gástrica oaquellos con lesiones mucosas de gran tamaño podríantener un peor pronóstico28, y asimismo menos respuesta ala erradicación de H. pylori, aunque se han descrito casosaislados de regresión del tumor a pesar de grandes lesionestumorales31. Estudios recientes han mostrado que laecoendoscopia puede ser de gran utilidad para estimar larespuesta al tratamiento. La infiltración más allá de lamucosa o la presencia de adenopatías perigástricas tienenun valor predictivo independiente de ausencia de respuesta al tratamiento con erradicación de H. pylori28.Se han identificado otros factores que influyen en larespuesta al tratamiento erradicador, como se muestra en latabla 6.


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Tratamiento alternativo

Para los pacientes que no responden a la erradicación de H. pylori disponemos de dos alternativas terapéuticas, queson la quimioterapia y la cirugía. La quimioterapia consisteen la utilización de las pautas habituales para otroslinfomas, y más recientemente con la asociación defármacos como el rituximab. Teniendo en cuenta el posiblecarácter multicéntrico del linfoma MALT en el estómago,la cirugía que se realiza es la gastrectomía total. Para ambostratamientos, se consigue una elevada tasa de regresióncompleta de la enfermedad, con una sobrevida a los 5 añosque puede llegar al 95%.

Tratamiento en situaciones especiales

Es posible diagnosticar linfoma MALT de alto grado en tressituaciones diferentes: en el momento del diagnóstico inicialya se trata de un linfoma de alto grado, por transformaciónde un linfoma de bajo grado en el curso de su evolución y,por último, es conocida la coexistencia de focos de alto gradoen linfomas MALT de bajo grado. La existencia de linfomaMALT de alto grado es uno de los principales factores quecondicionan la falta de respuesta al tratamiento erradicador.Por ello, en todos estos casos se aconseja tratar al pacientecon cirugía o quimioterapia, pero publicaciones recientesmuestran que podemos esperar hasta un 50% de regresióncompleta y mantenida del linfoma de alto grado únicamentecon tratamiento erradicador32. Por tanto, en casosseleccionados y bajo un estricto control, sería posibleemplear el tratamiento erradicador como primera elecciónen pacientes con linfoma gástrico MALT de alto grado. Laausencia de respuesta a este tratamiento obliga a utilizarcirugía o quimioterapia.

La ausencia de H. pylori en el linfoma gástrico de bajogrado es uno de los factores predictivos de mala respues-ta al tratamiento erradicador. No obstante, hay estudiosque muestran una regresión completa del linfoma enpacientes H. pylori negativo tras recibir tratamiento erradi-cador. Ello podría ser debido a la existencia de otros gérmenes, como Helicobacter heilmannii, asociados con eldesarrollo del linfoma gástrico MALT de bajo grado33. Portanto, incluso en casos H. pylori negativo estaría justificadointentar el tratamiento erradicador bajo un estrictoseguimiento del paciente, antes de utilizar otras alternativasterapéuticas .

En pacientes con linfoma en estadios avanzados, tanto porla existencia de grandes masas tumorales en el estómago coninfiltración de capas profundas de la pared como por ladiseminación ganglionar o a distancia del linfoma, laposibilidad de respuesta al tratamiento erradicador es baja.No obstante, se han descrito casos aislados de regresióncompleta del linfoma de bajo grado en pacientes contumoración gástrica de gran tamaño, afectación ganglionar ode tramos de intestino delgado o grueso31. En caso de optarpor el tratamiento erradicador, debe hacerse bajo un estrictoseguimiento del paciente.

TABLA 6Factores predictivos de falta de respuesta al tratamiento erradicador

Helicobacter pylori negativo

Tumoración gástrica de gran tamaño

Presencia de focos de alto grado de malignidad

Característica en la ecoendoscopia

Infiltración más allá de la mucosa gástrica

Adenopatías perigástricas

Elevado porcentaje (>50%) de linfocitos positivos para CD19 y CD20

Translocación t(11;18)


Evolución y seguimiento

La posibilidad de recidiva del linfoma a largo plazo esdesconocida, si bien se han descrito casos después de más deun año de conseguir la regresión del tumor23. Los estudiosque han realizado un seguimiento a largo plazo muestranque la recidiva del linfoma ocurre en aproximadamente el10% de pacientes en los que se había conseguido la regresióncompleta, durante un seguimiento medio de unos 29 meses.Algunos autores han sugerido que ello podría ser debido a lareinfección por alguna cepa más agresiva de H. pylori.

Un rasgo característico de estos linfomas es que elestudio molecular, mediante la técnica de la PCR, demuestraque se trata de una proliferación monoclonal de linfocitos B.Algunos autores utilizan el estudio molecular de formarutinaria en el estadiaje y seguimiento de los pacientes conlinfoma MALT de bajo grado, ya que contribuye aldiagnóstico de linfoma y, en estudios iniciales, se habíasugerido que la regresión histológica iba siempre seguida dela negativización del estudio molecular34. Sin embargo,diferentes autores han coincidido en mostrar que un númerovariable de pacientes tienen la PCR positiva a pesar deausencia histológica de linfoma, lo que puede ocurrir hastaen el 65% de casos. Se desconoce si estos pacientes tienen unmayor riesgo de recidiva del linfoma en el seguimiento, porlo que son necesarios estudios a largo plazo. Por tanto, apesar del entusiasmo inicial con el estudio molecular, losdatos aportados recientemente en la literatura sugieren quesu significación pronóstica es incierta. Esto sugiere que, trasconseguir la regresión completa del linfoma, esimprescindible el seguimiento períodico de estos pacientespara detectar posibles recidivas.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

✔ Epidemiología

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01.016 linfoma gástrico tipo malt

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