experience … · la evolución satisfactoria del embarazo de-pende de un adecuado desarrollo...

ExperiencePatología en el embarazoUn abordaje multidisciplinar

2 a edición

2

Experience Patología en el embarazo. Un abordaje multidisciplinar

3

MÓDULO 4 - A FAVOR ¿Hay un papel para la HBPM y el AAS en la prevención de las complicaciones vasculares gestacionales en pacientes con o sin trombofilia hereditaria?: a favor

Hay un papel para la HBPM y el AAS en la prevención de las complicaciones vasculares gestacionales en pacientes con o sin trombofilia hereditaria?: a favor

Elena Cortés Cros

Responsable de la Consulta de Asesoramiento Reproductivo. Jefe de Sección. Servicio de Obstetricia y Ginecología. Complejo Hospitalario Universitario Insular Materno-Infantil de Canarias. Las Palmas de Gran Canaria

MÓDULO 4 - A FAVOR

¿

4


1. Complicaciones vasculares gestacionales: ¿qué sabemos?

Con el nombre de complicaciones vasculares gestacionales (CVG) o complicaciones gesta-cionales mediadas por la placenta se agrupan actualmente situaciones como la preeclamp-sia (PE), el crecimiento intrauterino restringi-do (CIR), el desprendimiento prematuro de placenta normoinserta (DPPNI), los abortos de repetición y la muerte fetal intrauterina. Representan un problema importante de sa-lud, pues llegan a afectar, según la literatura, a más de uno de cada seis embarazos1. La PE y sus complicaciones continúan siendo una de las primeras causas de morbimortalidad ma-terna en el mundo. Los hijos de mujeres con PE tienen mayor riesgo de sufrir CIR o bajo peso al nacimiento, de nacer prematuramen-te, de presentar alteraciones neonatales o del desarrollo durante la infancia, asociadas a pre-maturidad e hipoxia perinatal, y de muerte. El diagnóstico de CIR no acompañado de PE es, en sí mismo, un factor de riesgo de mortalidad perinatal. De hecho, se estima que el CIR está presente en el 5-10% de las muertes perina-tales, y se ha comprobado que aproximada-mente el 75% de los fetos muertos anteparto tienen bajo peso al nacimiento2.

La asistencia obstétrica en estas pacientes es un reto, tanto en la gestación con complicacio-nes como en el asesoramiento posterior. Son escasas las herramientas terapéuticas disponi-bles para la embarazada con PE o CIR, estando limitadas, en la mayoría de los casos, a la moni-torización materno-fetal exhaustiva que per-mita finalizar la gestación en el momento más

adecuado para evitar efectos adversos graves en la madre y en el feto. El diagnóstico de muerte fetal intrauterina es emocionalmente devastador para los padres y con frecuencia se entiende como un fracaso obstétrico. Por esta razón, en las últimas décadas se ha intentado esclarecer el mecanismo fisiopatológico de estas complicaciones gestacionales, de forma que pueda prevenirse su desarrollo y estratifi-carse el riesgo de las pacientes para adoptar medidas profilácticas y terapéuticas persona-lizadas, no siempre avaladas por la evidencia científica.

El asesoramiento reproductivo a mujeres que han sufrido una CVG debería ser considerado como la continuación ineludible de la asisten-cia obstétrica, ya que el riesgo de recurrencia es importante3. Por ejemplo, entre el 25% y el 65% de las mujeres que han tenido una PE grave volverán a desarrollar otra PE, y además tendrán un riesgo de DPPNI del 3% y un ries-go de CIR del 10%1, pudiendo asociarse varias complicaciones y no solo la que se desarrolló en el primer embarazo.

La evolución satisfactoria del embarazo de-pende de un adecuado desarrollo placentario que permita el intercambio de oxígeno, nu-trientes y productos de desecho metabólico entre la madre y el feto. El equilibrio perfecto de la hemostasia placentaria es imprescin-dible para la implantación y el desarrollo del embrión y del feto4. Es esencial la transforma-ción vascular desde un sistema de alta resis-tencia de las arterias espirales uterinas hacia un sistema de vasos uteroplacentarios de baja resistencia y gran calibre, mediante la invasión trofoblástica2. Se ha demostrado que el trofo-

5


blasto ejerce un papel modulador sobre meca-nismos inmunitarios y sobre factores de la coa-gulación que son esenciales en la hemostasia placentaria4. Cuando este sistema fracasa, el tamaño placentario es pequeño y la superficie de intercambio vascular es insuficiente, dando lugar a la aparición de mecanismos de adap-tación materno-fetales que, la mayoría de las veces, derivan en una respuesta inflamatoria materno-fetal y en complicaciones vasculares gestacionales.

2. ¿Son las trombofilias un factor de riesgo añadido?

Diversos estudios de las últimas décadas han postulado que la presencia de trombosis en el lecho placentario es la causa, al menos par-cial, de las CVG1-3. Muchos autores defienden que las mujeres portadoras de trombofilias hereditarias y adquiridas tienen más riesgo de desarrollar una CVG, además del riesgo de tromboembolia venosa, si bien no existe un consenso generalizado a este respecto.

Existe una asociación demostrada entre el síndrome antifosfolipídico (SAF) y la pérdida gestacional recurrente5, no siendo así para las trombofilias hereditarias6,7.

La extensa revisión sistemática llevada a cabo en 2006 por el estudio TREATS8 aportó datos sobre el comportamiento de cada trombofi-lia en relación con las CVG. Así, los datos de este estudio sugieren que las mujeres homo-cigotas para el factor V Leiden, heterocigotas para la protrombina G20210A y con hiperho-

mocisteinemia son las que mayor riesgo de pérdidas gestacionales de primer y segundo trimestre presentan, junto a las mujeres con SAF. Para pérdidas gestacionales tardías (más allá de las 24 semanas), el déficit de proteína S es la trombofilia hereditaria con más riesgo, seguida por la presencia de factor V Leiden y protrombina heterocigota y del anticoagulan-te lúpico. Todas las trombofilias se asocian con más incidencia de PE, si bien el mayor riesgo lo tienen las mujeres con hiperhomocisteinemia. La mayor tasa de DPPNI se observa en porta-doras heterocigotas de protrombina G20210A y factor V Leiden, y en la hiperhomocisteine-mia. Finalmente, para el CIR, son las mujeres homocigotas para el factor V Leiden y hetero-cigotas para la protrombina G20210A las que tienen peor pronóstico, aunque otros estudios de pequeño tamaño también han sugerido que las portadoras de anticuerpos anticardio-lipina y con déficit de proteína S tendrían un riesgo similar. En la Tabla 1, modificada del es-tudio TREATS8, se resumen estos riesgos.

Sin embargo, revisiones posteriores como la realizada para la guía del American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)9 en 2013, concluyen que no puede establecerse una relación causal entre las trombofilias he-reditarias y las CVG6,9,10, ya que las publicacio-nes tienen pequeños tamaños muestrales y los estudios de cohortes son en poblaciones heterogéneas. En 2014, Rodger et al.11, en un estudio de cohortes prospectivo con 7.343 pacientes, comparando la incidencia de CVG en 6.836 mujeres sin trombofilia y 507 con diagnóstico de factor V Leiden o mutación del gen de la protrombina, concluyeron que no hay asociación entre estas dos trombofilias y las CVG.

6


3. Heparina de bajo peso mole-cular y ácido acetilsalicílico en la prevención de las complicaciones vasculares gestacionales

Una vez valorado el papel de la hemostasia placentaria en el desarrollo de las CVG, refor-zado por el hecho de una mayor incidencia de estas complicaciones en las mujeres con trombofilias, así como la necesidad de su prevención primaria y secundaria, surge la controversia que nos ocupa. De forma para-lela al descubrimiento de las teorías fisiopa-tológicas descritas, se empezaron a aplicar a las pacientes con antecedentes de CVG, tanto con trombofilia como sin ella, tratamientos con heparina de bajo peso molecular (HBPM)

y ácido acetilsalicílico (AAS), que no siempre están exentos de complicaciones, sin el apoyo de suficiente evidencia científica.

En los párrafos siguientes repasaremos qué hay publicado hasta el momento a favor del uso de estos fármacos.

3.1. ¿Por qué heparina de bajo peso mole-cular?La HBPM es el fármaco antitrombótico de elección en el embarazo9 porque, a diferencia de los anticoagulantes orales, no pasa la pla-centa y tiene un perfil de seguridad materna más favorable, con menor riesgo de sangrado, de trombocitopenia y de osteoporosis secun-darias3.

Tabla 1. Riesgo de complicaciones vasculares gestacionales en las trombofilias según el estudio TREATS8 (odds ratios).

CVG FLVH FVLh PTh PS ACL AL HC

Pérdida gestacional

<24 semanas 6,25 1,59 2,49 3,55 3,40 2,97 6,25

Pérdida gestacional

>24 semanas 2,06 2,66 20,09 3,30 2,38 NS

Preeclampsia 1,87 2,34 2,54 2,83 2,73 1,45 3,49

DPPNI 8,43 4,70 7,71 2,11 1,42 4,26

ACL: anticuerpos anticardiolipina; AL: anticoagulante lúpico; CVG: complicación vascular ges-tacional; DPPNI: desprendimiento prematuro de placenta normoinserta; FVLh: factor V Leiden heterocigoto; FVLH: factor V Leiden homocigoto; HC: hiperhomocisteinemia; PS: proteína S; PTh: protrombina G202010A heterocigota.

7


La investigación biomédica ha aportado evi-dencias in vitro de los efectos beneficiosos, antitrombóticos y no antitrombóticos, de las HBPM en la implantación del embrión y el desarrollo de la placenta y de la circulación materno-placentaria, tanto en situaciones fisiológicas como patológicas4, en mujeres con y sin trombofilia. Las HBPM actúan direc-tamente sobre el trofoblasto, favoreciendo la angiogénesis y la decidualización, mediante la interacción con distintos factores implicados en la implantación y el desarrollo fetal. Ejer-cen un efecto sobre la hemostasia primaria y un efecto modulador del sistema inmunitario materno-placentario, disminuyendo la libera-ción de citocinas implicadas en el efecto infla-matorio asociado con las CVG.

Las formas graves de PE están asociadas a valores plasmáticos aumentados de la proteína antian-giogénica sFlt1 y disminuidos del factor de cre-cimiento placentario y del factor de crecimiento vascular endotelial. Las investigaciones actuales intentan esclarecer el papel de las HBPM en el comportamiento de estos factores2,12.

En los últimos años, varios estudios han in-tentado demostrar in vivo estos resultados, si bien muchos de ellos son de pequeño tamaño muestral o heterogéneos en su selección de pacientes, por lo que se hace necesario recu-rrir a revisiones sistemáticas y metaanálisis para encontrar apoyo al uso de HBPM en la prevención de las CVG a la luz de la evidencia científica.

3.2. ¿Y por qué ácido acetilsalicílico y cuándo? El AAS a dosis baja también ha sido amplia-mente estudiado y utilizado para prevenir la

pérdida gestacional recurrente y otras CVG, como la PE, basándose en la potencial mejora de la vascularización uterina y del crecimiento endometrial, y en la reducción de los fenóme-nos inflamatorios en los órganos reproduc-tivos, tanto en el periodo preconcepcional como en el posconcepcional13.

El mecanismo por el cual se consiguen los efectos beneficiosos del AAS no está tan claro como en el caso de la HBPM, aunque se pos-tula que, como inhibidor plaquetario, puede reducir la actividad coagulante en la placenta, contribuyendo a un adecuado desarrollo del trofoblasto14.

También se ha demostrado, en modelos ani-males, que es necesaria una adecuada regula-ción del complemento para controlar la infla-mación placentaria, ya que el incremento en la circulación placentaria de fragmentos de activación del complemento tiene efectos de-letéreos en el feto en formación. Se cree que los anticuerpos antifosfolípido, además de te-ner una acción directa en las plaquetas y en las células endoteliales, generan fragmentos de complemento implicados en las pérdidas gestacionales y en otras CVG. Esta interacción perjudicial entre el sistema inmunitario y la coagulación podría ser inhibida parcialmente por el AAS, mejorando así los resultados re-productivos14.

Veremos también qué nos dice la evidencia científica sobre el uso de AAS para la preven-ción y el manejo de las CVG.

8


4. Tratamiento con HBPM en mujeres con antecedentes de complicaciones vasculares gesta-cionales con y sin trombofilia

Rodger et al.15 publicaron en 2014 un metaa-nálisis y revisión sistemática para evaluar el papel de la HBPM en la prevención de las CVG recurrentes. Seleccionaron inicialmente 1.647 artículos, de los cuales solo seis cumplían con los criterios de ser un estudio controlado de distribución aleatoria, comparando trata-miento con HBPM frente a no tratamiento en gestantes con CVG previas, sin diferenciar en-tre pacientes con y sin trombofilia. El número total de pacientes fue de 288, y los controles fueron 286. Si bien la discusión del artículo co-mienza diciendo que las HBPM parecen redu-cir significativamente el riesgo de recurrencia de CVG, se aclara en párrafos posteriores que solo se recomienda su uso a dosis profilácticas para prevenir la recurrencia de CVG graves (ni-vel de evidencia 2B). En la Tabla 2 se exponen de forma pormenorizada los resultados de esta comparación.

En la revisión Cochrane realizada por Dodd et al.2 acerca del uso de terapia antitrombó-tica para mejorar la salud materno-infantil en mujeres consideradas en riesgo de disfunción placentaria, se seleccionaron nueve estudios que comparaban el uso de HBPM durante el embarazo frente a no tratamiento, con un total de 979 mujeres. En el grupo tratado se encontró una reducción significativa del ries-go de muerte perinatal (riesgo relativo [RR] = 0,40), nacimientos antes de las 34 semanas

(RR = 0,46) y antes de las 37 semanas (RR = 0,72), tasa de PE (RR = 0,43) y menor tiempo de hospitalización materna prenatal (con una media de 9 días menos). Los niños nacidos de embarazos tratados con HBPM tenían menos probabilidad de pesar menos del percentil 10 (RR = 0,41), de tener una puntuación Apgar menor de 7 al nacimiento (RR = 0,42) y de ingresar en la unidad de cuidados intensivos neonatales (RR = 0,53). No encontraron una reducción significativa en la eclampsia, el DPPNI, la muerte fetal intrauterina ni la muer-te neonatal. No obstante, en su resumen final reconocen que los grupos de estudio son muy heterogéneos, que no hay suficientes datos acerca de los resultados neonatales a largo plazo y que tampoco hay muchos estudios que informen de los efectos secundarios ma-ternos y de la aceptabilidad de un tratamiento diario subcutáneo de tan larga duración. La recomendación final de la revisión es que el tratamiento con HBPM debe quedar limitado a las mujeres con riesgo particularmente alto de resultados obstétricos adversos en función de sus antecedentes.

5. Profilaxis

5.1. Profilaxis con HBPM en mujeres con complicaciones vasculares gestacionales sin trombofilias hereditarias Basándose en el hecho de que las mujeres sin trombofilia, pero con CVG graves previas, presentaban los mismos hallazgos placenta-

9


rios anormales que las mujeres con trombofi-lia, Kupferminc et al.16 realizaron en 2011 un estudio retrospectivo comparativo en mu-jeres con malos resultados, todas ellas con estudio de trombofilia negativo, tratadas o no con HBPM en embarazos posteriores (n = 72). Encontraron una diferencia estadística-mente significativa a favor del grupo tratado

en la reducción de resultados adversos en general, y estratificando por cada CVG la di-ferencia fue estadísticamente significativa en la reducción de la PE y del DPPNI a favor del tratamiento. Concluyeron que debería reco-mendarse el uso de HBPM en las mujeres con antecedentes de CVG graves para prevenir su recurrencia.

Tabla 2. Resultados del metaanálisis de Rodger et al.15 para comparar HBPM frente a no HBPM en la prevención de la recurrencia de complicaciones vasculares gestacionales.

Grupo con Grupo sin HBPM HBPM (n = 288) (n = 286) Resultados % % RR IC95% p

CVG agrupadas: 18,7 42,9 0,52 0,32-0,86 0,01 cualquier PE, DPPNI, PEG (<p10) o MF >20 sem

CVG graves agrupadas: 7,4 22,9 0,39 0,23-0,65 0,0004 PE grave o precoz (<34 sem), DPPNI, PEG (<p5) o MF >20 sem

Cualquier PE 8,6 21,6 0,46 0,28-0,75 0,0019

PE grave o precoz 1,7 13,4 0,16 0,07-0,36 <0,0001

PEG <p10 10,1 29,4 0,42 0,29-0,59 <0,0001

PEG <P5 5,0 9,9 0,52 0,28-0,94 0,03

DPPNI 0,8 2,4 0,42 0,13-1,4 0,17

MF <20 sem 6,7 7,5 0,89 0,50-1,6 0,69

MF >20 sem 1,9 5,3 0,41 0,17-1,02 0,06

Muerte neonatal 0,6 2,6 0,31 0,07-1,3 0,10

Parto <37 sem 32,1 47,7 0,77 0,62-0,96 0,02

Parto <34 sem 7,9 19,3 0,45 0,30-0,69 0,0002

CVG: complicación vascular gestacional; DPPNI: desprendimiento prematuro de placenta nor-moinserta; IC95%: intervalo de confianza del 95%; MF: muerte fetal; PE: preeclampsia; PEG: pequeño para la edad gestacional; RR: riesgo relativo.

10


5.2. Profilaxis con HBPM en las mujeres con trombofilias hereditarias Si se consideran exclusivamente las mujeres afectas de trombofilias hereditarias, la guía del ACOG9 no recomienda la profilaxis an-teparto para prevenir las CVG, por no haber encontrado evidencia suficiente. Esta misma recomendación es apoyada por Davenport y Kutteh10 en 2014, en su revisión exhaustiva de modelos de cribado y recomendaciones para mujeres de este grupo poblacional.

Tras la publicación del metaanálisis antes cita-do, Rodger et al.15 diseñaron el estudio TIPPS3 (multicéntrico, aleatorizado y prospectivo) con 292 mujeres con trombofilia, aleatorizando entre tratamiento con HBPM y no tratamien-to, con el fin de analizar grupos homogéneos para descartar la heterogeneidad que habían encontrado en los estudios de su metaanálisis. Su conclusión es que no encuentran beneficio con el uso de HBPM en la prevención de las CVG en general, especificando que es necesa-rio ahondar en el estudio de las más graves.

En el mismo sentido se expresan Duhl et al.6

y Greer17, en sendas revisiones publicadas en 2007 y 2009 sobre CVG en general, y De Jong et al.14 en 2013 para pérdida gestacional, al encontrar el uso de HBPM como una medida preventiva prometedora en pacientes con trombofilias, pero recomendándolo exclusiva-mente en las complicaciones asociadas al SAF, en vista de la evidencia disponible.

No obstante, grupos de trabajo como el de Brenner18, en Israel, siguen publicando artícu-los a favor del uso de HBPM en la prevención

de la pérdida gestacional recurrente, tanto en las trombofilias hereditarias como en el SAF (añadiendo AAS), por haber obtenido resulta-dos estadísticamente significativos en la tasa de hijos vivos en mujeres tratadas, usando dosis de 40 mg al día de enoxaparina para mujeres con una sola trombofilia y de 80 mg al día si existen dos o más trombofilias asocia-das, con un buen perfil de seguridad (estudio LIVE-ENOX, prospectivo, aleatorizado y multi-céntrico, con 180 mujeres)19.

Aranic et al.20 aportan un nuevo estudio en 2016 para valorar el impacto del tratamiento con HBPM en mujeres con CVG previas y trom-bofilias hereditarias conocidas, separadas en dos grupos que denominan trombofilias “tradi-cionales” (factor V Leiden, mutación de la pro-trombina G20210A y deficiencia de antitrombi-na y de proteínas C y S) y “nuevas” trombofilias (mutación de la metil-tetrahidrofolato reducta-sa, inhibidor del activador del plasminógeno-1 y polimorfismo de la enzima convertidora de angiotensina). Concluyen que el tratamiento con HBPM mejora de forma global los resul-tados perinatales, pero no homogéneamente en ambos grupos. Mientras en las trombofilias tradicionales solo observan una reducción en la tasa de muerte intrauterina, en el grupo de nuevas trombofilias la HBPM reduce, además, la incidencia de CIR (peso menor del percentil 5) y de parto pretérmino asociado a CVG.

5.3. Profilaxis con HBPM y ácido acetilsalicí-lico en el síndrome antifosfolipídico Hace tres décadas que se reconoció una aso-ciación causal entre los anticuerpos antifos-

11


folípido y la pérdida gestacional recurrente y otras CVG, como la PE grave y la muerte fetal inexplicada, debido al hallazgo anatomopato-lógico de coágulos placentarios en pacientes con estos anticuerpos10. En 1996, Kutteh21 pu-blicó un estudio prospectivo de distribución aleatoria en el que se demostraba que el tra-tamiento de mujeres con SAF con heparina y AAS conseguía tasas de recién nacidos vivos de hasta el 80%, mejorando los resultados respecto al tratamiento solo con AAS. Desde entonces, muchas otras publicaciones y me-taanálisis han corroborado estos hallazgos, con buenos niveles de evidencia, como repa-saremos brevemente a continuación.

En relación con la prevención de la pérdida gestacional recurrente en el SAF, una revisión Cochrane22 de 2005 encontró que la asocia-ción de HBPM y AAS reducía su aparición un 54%. Sin embargo, estos resultados no pue-den hacerse extensivos al resto de las mujeres con dos o más abortos sin causa aparente, o con la única condición de ser portadoras de trombofilia hereditaria sin SAF23-25, por lo que en este grupo no debe hacerse profilaxis anti-trombótica (evidencia 1B)26.

La revisión de Greer17 de 2009 corrobora los hallazgos de Kutteh21, y la guía del ACOG9 re-comienda el uso de terapia combinada con HBPM + AAS para las pacientes con SAF y abortos de repetición.

La novena edición de la guía de terapia an-titrombótica y prevención de trombosis del American College of Chest Physicians (ACCP)26, del año 2012, recomienda el cribado de anti-cuerpos antifosfolípido en mujeres con tres o

más abortos antes de las 10 semanas (eviden-cia 1B), y tratamiento con HBPM combinada con dosis baja de AAS (75-100 mg/día) desde la preconcepción en las pacientes con criterios clínicos y analíticos de SAF (evidencia 1B).

En relación con la prevención de la recurrencia de PE grave y de aparición precoz en el SAF, en el año 2016 se publicó el estudio FRUIT-RTC27. Se trata de un estudio multicéntrico, aleato-rizado y prospectivo, que compara la eficacia de la combinación HBPM + AAS frente a AAS solo. No se encontraron diferencias estadís-ticamente significativas a favor de la terapia combinada, si bien el tamaño muestral fue de 32 pacientes.

En 2016, la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) publicó sus recomendaciones para el embarazo y la reproducción asistida en mujeres con lupus eritematoso sistémico y SAF, basadas en la revisión más completa y reciente de la literatura existente28. Comparten la recomen-dación de terapia combinada con HBPM + AAS para la prevención del aborto recurrente, y tam-bién para la prevención de la PE (evidencia 1A), iniciando el AAS preferiblemente en el periodo preconcepcional o no más tarde de la semana 16. Esta recomendación la hacen extensiva a las mujeres con anticuerpos antifosfolípido que presenten alto riesgo de complicaciones maternas o fetales, aun cuando no reúnan los criterios completos para el diagnóstico de SAF (por ejemplo, mujeres con antecedentes de CVG graves que presenten anticuerpos antifos-folípido en una primera determinación, pero que luego no se confirme la positividad a las 12 semanas y finalmente no reúnan criterios ana-líticos de SAF).

12


5.4. Profilaxis de la preeclampsia con ácido acetilsalicílico Los trastornos hipertensivos del embarazo son frecuentes, y sus complicaciones se asocian a un aumento significativo de la morbimorta-lidad materno-fetal, pudiendo aparecer tan-to en mujeres con trombofilia como sin ella. Son CVG que pueden afectar a un 2-8% de las embarazadas y se asocian con una de cada 50 muertes intrauterinas y hasta con el 10% de los nacimientos pretérmino.

La guía NICE29 de hipertensión en el embarazo establece los criterios de selección de pacien-tes con riesgo de PE a quienes debe indicarse tratamiento con 75 mg de AAS desde la sema-na 12 hasta el nacimiento, que son aquellas que presenten un factor de alto riesgo o más de un factor de riesgo moderado. Los factores se recogen en la Tabla 3.

La revisión de la US Preventive Service Task Force30,31 para el ACOG32 también apoya el tra-tamiento con AAS a dosis baja (60-150 mg), iniciado entre las semanas 12 y 28 de emba-razo, por haber encontrado evidencia de que reduce la incidencia de PE y de sus resultados perinatales adversos, y con menor potencia y evidencia reduce también el riesgo de parto prematuro asociado a CVG, CIR y mortalidad perinatal en mujeres que cumplen criterios de riesgo de PE (evidencia 2B).

Otras revisiones, como la realizada por la Or-ganización Mundial de la Salud para su guía de prevención de la PE y de la eclampsia33, y la del grupo de la Cochrane34, hacen la misma recomendación.

La profilaxis con AAS no está indicada en mu-jeres que no cumplen criterios de riesgo de desarrollar PE (evidencia 1A)35.

Tabla 3. Factores de riesgo de preeclampsia según la guía NICE29 (2013).

Factores de alto riesgo Factores de riesgo moderado (tratar si ≥1) (tratarsi≥2)

Trastorno hipertensivo en embarazo previo Primigesta

Enfermedad renal crónica Edad 40 años

Enfermedad autoinmunitaria, como LES o SAF Intervalo gestacional mayor de 10 años

Diabetes 1 o 2 IMC 35 en primera visita

HTA crónica Antecedentes familiares de PE

Embarazo múltiple

HTA: hipertensión arterial; IMC: índice de masa corporal; LES: lupus eritematoso sistémico; PE: preeclampsia; SAF: síndrome antifosfolipídico.

13


6. Conclusiones

A la vista de los datos encontrados en la litera-tura existente, a la controversia sobre si hay un papel para la HBPM y el AAS en la prevención de las CVG en mujeres con o sin trombofilia hereditaria debemos contestar, a favor, con los siguientes argumentos:

• Uso de HBPM a dosis profilácticas para prevenir la recurrencia de CVG en mu-jeres con o sin trombofilia hereditaria conocida: solo cuando la CVG previa haya sido grave, personalizando la valoración del riesgo en cada caso (evidencia 2B).

• Uso de HBPM a dosis profilácticas y AAS a baja dosis en el SAF: recomendado para la prevención de la pérdida gestacional recurrente (evidencia 1B) y la prevención de la PE (evidencia 1A). Esta recomen-dación se hace extensiva a las pacientes con anticuerpos antifosfolípido que presenten alto riesgo de complicacio-nes maternas o fetales, aun cuando no reúnan los criterios completos para el diagnóstico de SAF.

• Uso de AAS a baja dosis para prevención de la PE: recomendado a pacientes con alto riesgo de PE desde la semana 12 de embarazo (evidencia 2B).

7. Bibliografía 1. Roger MA, Langlois NJ, de Vries JIP, et al. Low-molecu-

lar-weight heparin for prevention of placenta-media-ted pregnancy complications: protocol for a systema-tic review and individual patient data meta-analysis

(AFFIRM). Syst Rev. 2014;3:69. Disponible en: http://www.systematicreviewsjournal.com/content/3/1/69

2. Dodd JM, McLeod A, Windrim RC, Kingdom J. An-tithrombotic therapy for improving maternal or in-fant health outcomes in women considered at risk of placental dysfunction. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(7):CD006780.

3. Rodger M, Hague M, Kingdom J, et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014;384:1673-83.

4. Santamaría A. HBPM en obstetricia. Acciones distintas a las antitrombóticas. Curso Experience 2015. Módulo 1. Revisión 1.

5. Brenner B, Grabowski E, Hellgren M, et al. Thrombo-philia and pregnancy complications. Thromb Hae-most. 2004;92:678-81.

6. Duhl AJ, Paidas MJ, Ural SH, et al. Antithrombotic the-rapy and pregnancy: consensus report and recom-mendations for prevention and treatment of venous thromboembolism and adverse pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol. 2007;197:457e1-21.

7. Kujovich J. Thrombophilia and pregnancy complicac-tions. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:412-24.

8. Wu O, Robertson L, Twaddle S, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic re-view and cost-effectiveness analysis. The thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS study). Health Technol Assess. 2006;10:1-100.

9. American College of Obstetricians and Gynecologists Women's Health Care Physicians. ACOG Practice Bu-lletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol. 2013;122:706-17.

10. Davenport W, Kutteh W. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes. A review of scree-ning patterns and recommendations. Obstet Gynecol Clin N Am. 2014;41:133-44.

11. Rodger MA, Walker MC, Smith GN, et al. Is thrombo-philia associated with placenta-mediated pregnancy

14


complications? A prospective cohort study. J Thromb Haemost. 2014;12:469-78.

12. Drewlo S, Levytska K, Sobel M, Baczyk D, Lye SJ, Kingdom JC. Heparin promotes soluble VEGF re-ceptor expression in human placental villi to im-pair endothelial VEGF signaling. J Thromb Haemost. 2011;9:2486-97.

13. Schisterman E, Silver M, Lesher LL, et al. Preconcep-tion low-dose aspirin and pregnancy outcomes: re-sults from the EAGeR randomised trial. Lancet. 2014; 384:29-36.

14. De Jong P, Goddijn M, Middeldorp S. Antithrombo-tic therapy for pregnancy loss. Hum Reprod Update. 2013;19:656-73.

15. Rodger M, Carrier M, Le Gal G, et al. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications. Blood. 2014;123:822-8.

16. Kupferminc M, Rimon E, Many A, Maslovitz S, Lessing JB, Gamzu R. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without throm-bophilia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011;22:123-6.

17. Greer IA. Low molecular weight heparin for preg-nancy complications? Thromb Res. 2009;123(Suppl 3):S22-25.

18. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, You-nis JS. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost. 2000;83:693-7.

19. Brenner B, Hoffman R, Carp H, Dulitsky M, Younis J, for the LIVE-ENOX Investigators. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombo-philia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX study. J Thromb Haemost. 2005;3:227-9.

20. Aracic N, Roje D, Jakus IA, Bakotin M, Stefanovic V. The impact of inherited trombophilia types and low molecular weight heparin treatment on pregnan-cy complications in women with previous adverse outcome. Yonsei Med J. 2016;57:1230-5.

21. Kutteh W. Antiphospholipid antibody-associated re-current pregnancy loss: treatment with heparin and

low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alo-ne. Am J Obstet Gynecol. 1996;174:1584-9.

22. Empson MB, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphos-pholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD002859.

23. De Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without inherited thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(7):CD004734.

24. Areia AL, Fonseca E, Areia M, et al. Low-molecular-weight heparin plus aspirin versus aspirin alone in pregnant women with hereditary thrombophilia to improve live birth rate: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gynecol Obstet. 2016;293:81-6.

25. Kaandorp S, Goddijn M, van der Post JA, et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recu-rrent miscarriage. N Engl J Med. 2010;362:1586-96.

26. Bates S, Greer I, Middeldorp S, et al. VTE, throm-bophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. Antithrombotic therapy and prevention of throm-bosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(Suppl 2):e691S-e736S.

27. Van Hoorn, Hague W, van Pampus MG, et al. Low-mo-lecular-weight heparin and aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with antiphospholipid antibodies: the FRUIT-RCT. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;197:168-73.

28. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, et al. EULAR recommendations for women’s health and the ma-nagement of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syn-drome. Ann Rheum Dis. 2016 Jul 25. pii: annrheum-dis-2016-209770. [Epub ahead of print]

29. National Institute for Health and Care Excellence. Quality statement 2: antenatal assessment of pre-eclampsia risk. En: Hypertension in pregnancy. Man-chester: NICE; 2013. p. 16-19. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/qs35/resources/hyper-tension-in-pregnancy-2098607923141

15


30. Henderson JT, Whitlock EP, O'Connor E, Senger CA, Thompson JH, Rowland MG. Low-dose aspirin for pre-vention of morbidity and mortality from preeclamp-sia: a systematic evidence review for the U.S. Preven-tive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014;160: 695-703.

31. LeFevre ML. Low-dose aspirin use for the preven-tion of morbidity and mortality from preeclampsia: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014;161:819-26.

32. The American College of Obstetricians and Gynneco-logists. Prevention of preeclampsia. En: Hypertension in Pregnancy. Washington: ACOG; 2013. p. 27-9.

33. World Health Organization. WHO recommen-dations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. Geneva: WHO; 2011. Disponible en: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44703/1/9789241548335_eng.pdf

34. Duley L, Henderson-Smart DJ, Meher S, King JF. An-tiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (2):CD004659.

35. August P. Preeclampsia: prevention. UpToDate. 2016. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/preeclampsia-prevention

8. Lectura obligatoria– Davenport W, Kutteh W. Inherited thrombophilias

and adverse pregnancy outcomes: a review of scree-ning patterns and recommendations. Obstet Gynecol Clin N Am. 2014;41:133-44. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24491988

16


experience … · la evolución satisfactoria del embarazo de-pende de un adecuado desarrollo...

Documents