Rev Colomb Cardiol. 2017;24(s1):1

www.elsevier.es/revcolcar

Revista Colombiana de

Cardiologa

Presentacin

Presentation

Daro Echeverri a y Enrique Melgarejob

a Revista Colombiana de Cardiologa, Bogot, Colombiab Sociedad Colombiana de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular, Bogot, Colombia

Disponible en Internet el 30 de agosto de 2017

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lycdque los lectores de este amplio trabajo se beneficien de suexperiencia y comprendan mejor los matices y las caracte-rsticas de la hipertensin pulmonar, un trastorno a menudomal comprendido y, en muchas ocasiones, frustrante.

En los ltimos anos se han hecho avances trascendentalesen lo concerniente al conocimiento de la fisiopatologa, eldiagnstico y el abordaje de muchas enfermedades cardio-vasculares. Cada vez estn ms integradas especialidadescomo la Cardiologa, la Ciruga Cardiovascular, la Neu-mologa, la Anestesiologa cardiovascular, la Geriatra, yespecializaciones en imgenes, entre otras, para ofrecer unmanejo multidisciplinario e integral a muchas de las enfer-medades que nos afectan. Evidentemente, los resultados sonmejores.

En la actualidad nos hallamos en un momento histricocrucial para los cientficos y los mdicos del campo de lahipertensin pulmonar y la falla cardaca derecha. Es unade las disciplinas que ms se ha desarrollado y madurado. Sedispone de mejores tcnicas diagnsticas funcionales y conimgenes, estandarizacin en los protocolos de cateterismocardiaco derecho e izquierdo, nuevos y mejores medicamen-tos aprobados para tratar la hipertensin arterial pulmonar

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.0010120-5633/ 2017 Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. en nombre de Ses un artculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creative

importantes avances y desarrollo de programas de tras-lante pulmonar.

Ha sido motivacin al interior de la Revista Colombiana deardiologa, como rgano oficial de la Sociedad Colombianae Cardiologa y Ciruga Cardiovascular, publicar nme-os extraordinarios con temas de actualidad, que ofrezcann mejor conocimiento a los lectores en pro de la opti-izacin de la atencin de sus pacientes en la prcticaiaria.

Este suplemento de la Revista intenta cubrir los principa-es aspectos de la hipertensin pulmonar. El Dr. Rafael Conde

su Comit Editorial han elegido expertos para redactarada artculo, quienes fueron seleccionados sobre la basee su experiencia y sus contribuciones al campo. Esperamos

ociedad Colombiana de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Estecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.001http://www.elsevier.es/revcolcarhttp://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rccar.2017.08.001&domain=pdfdx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.001http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Revista Colombiana de

Cardiologa

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afael Conde-Camachoa,b

Fundacin Neumolgica Colombiana, Bogot, ColombiaFundacin Cardioinfantil-Instituto de Cardiologa, Bogot, Colombia

isponible en Internet el 9 de septiembre de 2017

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compartieron sus conocimientos y tiempo de trabajo en la

a hipertensin pulmonar es una enfermedad crnica yotencialmente mortal, que se caracteriza por aumento dea resistencia vascular pulmonar secundaria a remodeladoascular progresivo que puede conducir, en ltima instancia,

insuficiencia cardaca derecha y muerte. Pese al avancen teraputicas disponibles, la mortalidad permanecelevada.

La evolucin de esta enfermedad dramtica y el cre-imiento exponencial de conocimientos, han conducido

la generacin de diferentes opciones teraputicas quententan impactar la calidad de vida y la mortalidad. Con fre-uencia se adapta gran cantidad de informacin disponibleenerada en otros pases, al ejercicio clnico en las condicio-es de nuestro pas, con las particularidades del sistema dealud, entre las que se resaltan accesibilidad limitada a laserapias farmacolgicas, altos costos de las mismas, frag-entacin en el proceso de atencin, falta de conocimientoe los elementos necesarios para la creacin de centrose referencia e interaccin multidisciplinaria limitada entrerofesionales mdicos con diferentes especialidades y para-dicos. Todo ello se convierte en un verdadero reto para

os involucrados en la atencin de este grupo de pacientes.n concordancia con lo anterior, este documento constituyen aporte de un equipo multidisciplinario de especialis-as cardilogos, neumlogos, hemodinamistas, especialistasn trasplante pulmonar y fisioterapeutas especializadas en

ehabilitacin pulmonar reconocido en el mbito nacional enternacional, que desea resumir los elementos del cono-imiento ms relevantes, de manera que contribuyan a

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ttp://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.002120-5633/ 2017 Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. en nombre de s un artculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativ

undamentar conceptos fisiolgicos, epidemiolgicos, delasificacin de la enfermedad y de enfoque clnico, diagns-ico y teraputico requerido para realizar una aproximacindecuada de la enfermedad.

La atencin multidisciplinaria es una herramienta derabajo que precisa saber utilizarla en beneficio de losacientes, en razn de que la aproximacin clnica ptimaequiere un proceso de descarte estructurado con visin yonocimiento de enfermedades cardiacas y respiratorias, enn entorno a veces rodeado de comorbilidades que requierenaraclnicos de funcin pulmonar, polisomnografa, imge-es diagnsticas, ecocardiograma y, por ltimo, estudiosemodinmicos en los que la comunicacin entre los dife-entes grupos es obligatoria en la bsqueda e interpretacinorrecta de datos. En forma adicional, el soporte biopsicoso-ial en el que se considera al individuo no solo como pacienteino como ser humano, debe tenerse en cuenta como herra-ienta teraputica fundamental desde el momento deliagnstico hasta el final de la vida.

Se espera que este documento sea fuente de respuesta auchas preguntas y a su vez genere otras que motiven posi-ilidades futuras de investigacin sobre la aplicabilidad denformacin obtenida de estudios en el extranjero a nuestrojercicio en Colombia.

Agradezco al grupo de especialistas que amablemente

laboracin de los artculos y a las Doctoras Emily Rincn yliana Moreno (Mdicos internistas Fellow en Neumologa)omo colaboradoras adjuntas al comit editor.

Sociedad Colombiana de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Esteecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.002http://www.elsevier.es/revcolcarhttp://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rccar.2017.08.002&domain=pdfdx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.002http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

Rev Colomb Cardiol. 2017;24(s1):3---10

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Revista Colombiana de

Cardiologa

ARTICULO ESPECIAL

Conceptos bsicos en circulacin pulmonar

Juan C. Grignolaa,b, y Enric Domingoc,d

a Departamento de Fisiopatologa, Facultad de Medicina, Hospital de Clnicas,Universidad de la Repblica, Montevideo, Uruguayb Unidad de Hipertensin Pulmonar, Hospital Maciel, Ministerio de Salud Pblica, Montevideo, Uruguayc rea del Cor, Hospital Universitari Vall dHebron, Barcelona, Espanad Departamento de Fisiologa, Facultad de Medicina, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espana

Recibido el 23 de junio de 2016; aceptado el 5 de julio de 2017Disponible en Internet el 1 de septiembre de 2017

PALABRAS CLAVECirculacin;Hemodinamia;Arterias;Pulmn

ResumenIntroduccin: la circulacin pulmonar normal del adulto es un sistema de baja resistencia y altacapacitancia. Conocer su anatoma y fisiologa es importante para comprender los efectos dela enfermedad vascular pulmonar sobre la situacin funcional y pronstico en la hipertensinpulmonar.Objetivo: analizar las caractersticas antomo-funcionales de la circulacin pulmonar y suscambios con la edad y respuesta al ejercicio. Caracterizar la rigidez arterial pulmonar y surelacin con la poscarga.Metodologa: se hizo una revisin narrativa de la informacin disponible.Conclusiones: la circulacin pulmonar presenta un doble origen: las arterias pulmonares deconduccin extraparenquimatosas y las arterias pulmonares de resistencia intrapulmonares.La poscarga arterial pulmonar puede estimarse mediante la resistencia vascular (componenteestacionario) y la complacencia arterial (componente pulstil) cuya relacin es inversa y suproducto caracteriza la constante de tiempo. La rigidez arterial pulmonar constituye un factorpara gobernar la poscarga dinmica, y su aumento constituye un hecho temprano en el desarrollode hipertensin pulmonar. La respuesta de la circulacin pulmonar al ejercicio tiene un rolimportante en el diagnstico subclnico de la hipertensin pulmonar. 2017 Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. en nombre de Sociedad Colombiana de Cardiologay Ciruga Cardiovascular. Este es un artculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

KEYWORDS Basic concepts in pulmonary circulation

dult pulmonary circulation is a low resistance and high capacitanceatomy and physiology is important in order to understand the effects

Circulation;Hemodynamics;Arteries;Lung

AbstractIntroduction: The normal asystem. Knowledge of its an

of pulmonary vascular disease on the functional status and prognosis in pulmonary hypertension.

Autor para correspondencia.Correo electrnico: jgrig@fmed.edu.uy (J.C. Grignola).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.0030120-5633/ 2017 Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. en nombre de Sociedad Colombiana de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Estees un artculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.003http://www.elsevier.es/revcolcarhttp://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rccar.2017.08.003&domain=pdfhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/mailto:jgrig@fmed.edu.uydx.doi.org/10.1016/j.rccar.2017.08.003http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

4 J.C. Grignola, E. Domingo

Objective: To analyse the anatomic-functional characteristics of pulmonary circulation and itschanges with age and response to exercise, as well as to describe pulmonary artery stiffnessand its relationship with afterload.Methodology: A narrative review is presented on the information available.Conclusions: The pulmonary arterial circulation is of dual origin: the extra-parenchymalconduction pulmonary arteries and the intrapulmonary resistance pulmonary arteries.

The pulmonary arterial afterload can be estimated using the vascular resistance (stationerycomponent) and the arterial compliance (pulsatile component) which has an inverse relations-hip, and its product represents the time constant. Pulmonary artery stiffness is a factor toregulate the dynamic afterload, and its increase is an early indication in the development ofpulmonary hypertension. The response of the pulmonary circulation to exercise has an importantrole in the sub-clinical diagnosis of pulmonary hypertension. 2017 Published by Elsevier Espana, S.L.U. on behalf of Sociedad Colombiana de Cardiologay Ciruga Cardiovascular. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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n condiciones normales, la circulacin pulmonar del adultos un sistema de alto flujo, baja resistencia y baja presinisenado para favorecer el intercambio gaseoso pulmonar,on el cual se evita la salida de fluido desde los vasosulmonares hacia el espacio intersticial y permite que elentrculo derecho opere con un costo energtico bajo.omo consecuencia de la presin transmural baja, las pare-es de las arterias pulmonares son delgadas, y tienen granapacidad de dilatarse y reclutarse frente a un aumento delujo sanguneo pulmonar. No obstante, debido a las pre-iones bajas, la circulacin pulmonar es muy sensible a lasnfluencias mecnicas, en tanto que el ventrculo derechoe paredes finas, no est preparado para los cambios rpidose las condiciones de carga, sobre todo de poscarga1.

Conocer la anatoma y fisiologa de la circulacinulmonar es muy importante para comprender las dife-entes alteraciones de la circulacin pulmonar asociadas

las enfermedades cardiovasculares, que conllevan peorituacin funcional y mayor mortalidad. No obstante, elstudio de la circulacin pulmonar resulta difcil ya quee requiere de un abordaje invasivo (cateterismo cardacoerecho, en situaciones artificiales (sala de hemodinamia),n posiciones no representativas (acostado) y en reposo. Elmpleo de tcnicas no invasivas (ecocardiografa, resonan-ia magntica) ha facilitado el estudio de la hemodinamiaulmonar en diferentes estados de actividad humana.

aractersticas antomo-funcionales

l pulmn adulto tiene un sistema vascular doble: la cir-ulacin bronquial y la circulacin pulmonar. Mientras quel sistema bronquial se encarga de oxigenar las estructuraso respiratorias del pulmn, la circulacin pulmonar trans-

orta sangre desoxigenada a los alvolos para el intercambioaseoso.

El crecimiento y desarrollo de los vasos pulmonarescurre en paralelo al desarrollo del pulmn. Bsicamente,

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l crecimiento vascular pulmonar involucra los procesos deasculognesis (formacin de nuevos vasos a partir de laslulas endoteliales, reunira los vasos perifricos) y dengiognesis (formacin de nuevos vasos a partir de la rami-cacin de vasos preexistentes va proceso de brotacin osprouting, e involucrara los vasos centrales)2, a los quee agregara un tercer proceso de fusin, necesario paraconectar los vasos angiognicos y los vasculognicos3.

Desde el punto de vista antomo-histolgico existen tresipos de arterias:

) Arterias elsticas: arteria pulmonar (AP) comn (20 mm)con sus ramas, arterias lobares, segmentarias y sub-segmentarias, hasta arterias de 1 mm de dimetro, queconstituyen la transicin entre bronquios y bronquiolos.Su pared est formada por varias lminas elsticas sepa-radas por capas de msculo liso vascular y son capacesde contraerse. Proveen reserva elstica distensible.

) Arterias musculares: comprenden arterias con lminaelstica interna y externa bien desarrolladas y una gruesacapa de msculo liso vascular concntrica. Desde 1.000-50 a 100 , corresponden a las arterias acinares, sitiofundamental en el control activo. Son las responsables dela hipertensin pulmonar precapilar y la vasoconstriccinhipxica. A medida que el dimetro arterial se reduce,las lminas elsticas se hacen menos prominentes, siendoreemplazadas por msculo liso vascular

) Arterias de pequeno calibre con un dimetro menor a100 : ms all de los bronquiolos terminales y dentro delacino respiratorio, las arterias pierden gradualmente elmsculo liso vascular, disponindose en forma espiraladay discontinua, hasta desaparecer en arteriolas intracina-res menores a 30. Carecen de lmina elstica interna4,5.

Como se aprecia, a diferencia del rbol sistmico, no

xisten verdaderas arteriolas muscularizadas, determinandoue la resistencia vascular perifrica tenga una distribu-in ms homognea: 46% arterial, 34% capilar y un 20% aenoso6. Por ltimo, la red capilar de 50-100 m2 constituye

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/

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Conceptos bsicos en circulacin pulmonar

la membrana alvolo-capilar de 1 micra de espesor. Tantoa y b (arterias elsticas y musculares) conforman los vasosextraalveolares de fuerte control neurohumoral y gaseoso(control activo), en tanto que las arterias de pequeno cali-bre y la red capilar poseen escasa o nula muscularizacin yconstituyen los llamados vasos intraalveolares de fuerte con-trol pasivo secundario a las variaciones de la presin alveolar(segn las zonas de West).

Como vimos, la vasculatura pulmonar presenta doble ori-gen embriolgico que se fusiona en el desarrollo de lasarterias pulmonares (Aps) de conduccin extraparenqui-matosa que se originan a partir del sexto arco artico y lasarterias pulmonares de resistencia intrapulmonar que sevienen desde el brote del mesnquima pulmonar, al puntode partida de la expansin del plexo capilar4,7,8. Las arte-rias pulmonares de conduccin (1 y 2 orden) se dilatan ono se contraen frente a la hipoxia, en tanto que las arteriaspulmonares de resistencia (< 2 mm de dimetro, 4 ordeny distal) se vasocontraen con la hipoxia4. De esta maneralas arterias pulmonares distales determinan en gran partela resistencia vascular perifrica, siendo el sitio de vaso-constriccin hipxica (mecanismo que permite direccionarla perfusin desde zonas pobremente ventiladas a zonasventiladas, reflejo de Euler-Liljestrand). En contraste, lasarterias pulmonares proximales de conduccin se dilatano no responden a la hipoxia en forma similar a las arteriassistmicas. Por ltimo, es interesante destacar la peculiari-dad de la inervacin autnoma dada fundamentalmente porel sistema nervioso simptico, la que predomina en el sec-tor proximal, disminuyendo su densidad hacia la periferia,en concordancia con el msculo liso vascular.

Caracterizacin de la poscarga pulmonar

En mecnica cardaca la poscarga representa la carga oresistencia impuesta al ventrculo durante la contraccin.Dicha carga determina la tensin parietal del ventrculo,que debe ser vencida para lograr expulsar sangre y generarel gasto cardaco. La carga hidrulica arterial puede descri-birse en forma completa por la impedancia de entrada quesurge como consecuencia de la relacin entre la presinpulstil y el flujo pulmonares. Sin embargo, esta descripcinno slo es difcil de obtener, sino tambin compleja deinterpretar por lo que se han propuesto varias descripcionessimplificadas de la circulacin arterial9. La ms conocidase basa en el modelo de Windkessel de dos elementos, queincluye parmetros fisiolgicos fcilmente interpretablesy describe la hemodinmica en trminos de resistencia ycomplacencia. La resistencia vascular perifrica representael componente estacionario y se halla principalmente en laspequenas arterias y arteriolas ya que la resistencia dependeen gran medida del dimetro del vaso. La complacenciaarterial total representa el componente pulstil que esla capacidad de almacenamiento de todas las arterias yarteriolas en su conjunto. La complacencia arterial totalest relacionada con la elasticidad de la pared arterial ylas caractersticas geomtricas del vaso, dadas por el radio

y el espesor de la pared. La circulacin pulmonar normalse caracteriza por la baja resistencia y alta capacitancia desu vasculatura, con grandes posibilidades para la distensiny reserva de reclutamiento. Se estima que el componente

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5

ulstil de la carga arterial pulmonar representa el 25%e la potencia del ventrculo derecho en promedio, enomparacin con el 10% de la circulacin sistmica10.

Si bien, tanto la resistencia vascular perifrica como laomplacencia arterial total han demostrado ser de valor pro-stico en hipertensin pulmonar, los datos acerca de larimera son contradictorios. El registro francs no demos-r que esta sea un predictor pronstico independienten la hipertensin pulmonar arterial, y el registro ameri-ano REVEAL mostr que una resistencia vascular perifrica

32 unidades Wood se asocia con mayor mortalidad enipertensin pulmonar arterial11,12. Por el contrario, la com-lacencia arterial total es un fuerte predictor de mortalidadn pacientes con hipertensin pulmonar arterial e hiper-ensin pulmonar asociada con esclerodermia13,14. De estaanera, la complacencia arterial total sera una medidae la poscarga del ventrculo derecho superior a la resis-encia vascular perifrica para explicar la insuficiencia delentrculo derecho.

esistencia vascular perifrica

s una medida del grado en que la circulacin pulmonar seesiste al flujo medio y depende de la viscosidad de la sangre

el tamano y nmero de vasos15. El gradiente de presinel flujo pulmonar medio es el gradiente transpulmonar queesulta de la presin arterial pulmonar media (PAPm) menosa presin arterial pulmonar de enclavamiento (PAWP)

presin auricular izquierda. La frmula estndar paraalcular la resistencia vascular perifrica es la siguientebasada en la ley de Ohm de circuitos elctricos):

VP = (PAPm PAWP)GC

La resistencia vascular perifrica es un componente deos criterios actuales del diagnstico para hipertensin pul-onar precapilar, que se define por PAPm 25 mm Hg, PAWP

15 mm Hg y resistencia vascular perifrica > 3 unidadesood16. Hay algunas limitaciones de la ecuacin estndare la resistencia vascular perifrica. En la enfermedad vas-ular pulmonar asociada a hipertensin pulmonar precapilar,a presin media a flujo cero est significativamente porncima de la PAWP, lo que concuerda con el alto gradiententre PAP diastlica (PAPd) y PAWP y la ordenada en el ori-en de las curvas lineales de PAPm-gasto cardiaco o la curvae cada de la PAP luego de la oclusin del baln17,18. Poranto, el uso de la ecuacin anterior podra sobreestimar elalor de la resistencia vascular perifrica. Otra limitacinonceptual incluye los supuestos de que la sangre se com-orta como un fluido newtoniano y que las arterias actanomo tubos rgidos, siendo colapsables y distensibles15.

omplacencia arterial

a distensibilidad del rbol arterial hace que las arteriase expandan de forma pasiva durante la sstole y colap-

en durante la distole. El almacenamiento sistlico de esteolumen de sangre amortigua la eyeccin pulstil del ven-rculo derecho y disminuye el trabajo sistlico del mismo.a complacencia arterial total es difcil de medir in vivo

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Descenso de poscarga estacionaria

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Figura 1 Relacin inversa entre la resistencia vascular peri-frica y complacencia arterial total. Para igual cambio () dert

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esistencia vascular perifrica el paciente A tiene una capaci-ancia mayor que el paciente B.

on base en la frmula V/P, ya que parte del volumenistlico (VS) sale del sistema arterial hacia la periferiamicrocirculacin) durante la eyeccin cardiaca. De estaorma, el V estimado por el volumen sistlico excede elolumen almacenado por las arterias pulmonares distensi-les, y la estimacin de complacencia arterial total en larctica clnica como VS/PAPp (PAP pulstil) puede sobres-imar la verdadera complacencia arterial total hasta en un1%19,20.

La complacencia arterial total est determinada por elalor de la PAPm operativa y por la viscoelasticidad de laared arterial pulmonar, la que depende principalmente dell contenido de elastina y fibras de colgeno y la canti-ad y el grado de activacin del msculo liso vascular en laared21,22. Por consiguiente, una disminucin de complacen-ia arterial total puede resultar, por un lado, de un aumenton la PAPm sin un verdadero cambio en las propiedades vis-oelsticas de la pared PA y por otro lado, de un aumentoe la rigidez parietal de las arterias pulmonares debido a laemodelacin vascular23.

elacin de la resistencia vascular pulmonar ya complacencia arterial

sta relacin es inversa tanto en condiciones normalesomo en la enfermedad, incluyendo hipertensin pulmonarrterial, hipertensin pulmonar tromboemblica crnica eipertensin pulmonar asociada a cardiopata izquierda ysualmente se ajusta con una relacin hiperblica24 (fig. 1).a relacin inversa entre la resistencia vascular perifrica

la complacencia arterial total puede explicarse por variosactores:

) La PAPm, que es el principal determinante de la compla-cencia arterial total.

) La distribucin longitudinal de la resistencia y la capaci-tancia de los vasos de la circulacin pulmonar.

) La presencia de acoplamiento matemtico ya que el volu-men sistlico aparece en ambas variables y que la PAPm(resistencia vascular perifrica) y la PAPp (complacenciaarterial total) tienen una relacin 1:125.

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J.C. Grignola, E. Domingo

El producto de la resistencia vascular perifrica ya complacencia arterial total tiene unidades de tiempotiempo-RC) y representa la constante de tiempo de la cir-ulacin pulmonar, que caracteriza la cada diastlica dea PAP25,26. Este concepto proviene del modelo Windkessele dos elementos donde la cada diastlica de la PAP seige por la resistencia vascular perifrica y la distensibili-ad arterial total. Sin embargo, como se ha mencionadontes, las estimaciones empricas de la resistencia vascu-ar perifrica y la complacencia arterial total son propensas

errores, pudiendo se sobreestimadas por las ecuacio-es estndar. As pues, no sorprenden los altos valores deeferencia del tiempo-RC (estimacin emprica) de 0,5-0,

s.En contraste, mediante el empleo del mtodo semi-

ogartmico, el tiempo-RC estimado tuvo un promedio de,16-0,39 s y 0,21-0,83 s en sujetos normales y en pacien-es con hipertensin pulmonar, respectivamente27,28. Estetodo resulta de la transformacin logartmica de una fun-

in exponencial simple ajustada a la curva temporal de laada diastlica de la PAP.

Ms all de los mtodos de clculo del tiempo-RC, esnvariable la constante de tiempo-RC?29 Razonando por elbsurdo, si el tiempo-RC fuera constante, ello determinaraue la complacencia arterial total y la resistencia vascularerifrica fueran medidas redundantes, ya que el conoci-iento de una es suficiente para obtener el valor de la

tra25. En otras palabras, ello implicara que la compla-encia arterial total no puede cambiar independientementee la resistencia vascular perifrica y por tanto no seran determinante pronstico independiente30. Hoy en das claro que varias condiciones estn asociadas con alte-aciones significativas del tiempo-RC. Tanto la hipertensinulmonar precapilar, como la hipertensin pulmonar posca-ilar y los sujetos normales presentan constantes de tiempoiferentes. Se ha sugerido que el valor del tiempo-RC esonstante dentro de cada subgrupo de hipertensin pul-onar lo que implica un rango estrecho de valores del

iempo-RC25,30. Sin embargo, el paradigma de un valor cons-ante del tiempo-RC ya no es sostenible a partir de laayora de datos que muestran un gran desvo estndar

un alto coeficiente de variacin (ms del 25%)25. Losacientes con hipertensin pulmonar tromboemblica cr-ica operable se caracterizan por una onda de reflexin msredominante que la hipertensin arterial pulmonar idio-tica. El anlisis isobrico del componente estacionarioxplica que la complacencia arterial total es desproporcio-adamente inferior, con un desplazamiento hacia abajo yacia la izquierda, de la relacin hiperblica inversa entrea resistencia vascular perifrica y la complacencia arterialotal en los pacientes con hipertensin pulmonar tromboem-lica crnica y un tiempo-RC significativamente menorespecto a la cohorte de hipertensin pulmonar arterial idio-tica (0,5 0,13 frente a 0,6 0,3 s)31,32. As, entonces,a evidencia actual emergente demuestra que el tiempo-RCuede ser ms corto en la hipertensin pulmonar, no sloebido a un rbol arterial pulmonar rgido causado por elumento de la presin venosa pulmonar (hipertensin pul-onar asociada a cardiopata izquierda), sino tambin a un

umento de la reflexin de la onda causada por la presenciae obstruccin pulmonar proximal (hipertensin pulmonarromboemblica crnica operable), aumentando la poscarga

7

Distole Sstole rea

Dd Ds

rea luminal

rea seccional de la pared

Cambio sistlico del rea luminal ()

Figura 2 Arriba: esquema que muestra los cambios del reaseccional (rea: rea sistlica - rea diastlica) del vasodurante el ciclo cardaco. (Ds y Dd: dimetros sistlico y dias-tlico). Abajo: imgenes de una arteria pulmonar segmentariam

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sseccional del vaso), DS corresponde al cambio relativo de la

Conceptos bsicos en circulacin pulmonar

y el trabajo total del ventrculo derecho a expensas delcomponente pulstil25,29,33.

Estimacin de la rigidez arterial pulmonar y surelacin con la poscarga

La rigidez de la AP es un factor importante que gobierna laposcarga dinmica. La rigidez de la AP proximal puedeaumentarse en etapas tempranas en el curso de la hiperten-sin pulmonar, lo que sugiere un rol potencial de la rigidezarterial pulmonar en el desarrollo y progresin de la hiper-tensin pulmonar. La asociacin entre la rigidez vascular yla gravedad de la enfermedad se debe a varios factores:

a) El aumento de rigidez parietal reduce el efecto Wind-kessel de las arterias elsticas, que afecta la funcin deamortiguacin de las mismas.

b) El aumento de rigidez parietal aumenta la poscarga delventrculo derecho independientemente de la resistenciavascular perifrica.

c) El grado de disfuncin del ventrculo derecho en lahipertensin pulmonar est relacionada de forma inde-pendiente a la rigidez de la AP.

d) Se ha demostrado que los cambios en las formas de ondade flujo y presin debidos al aumento de rigidez de la cir-culacin pulmonar estimulan vas de senalizacin celulara nivel de los vasos distales y los pulmones que agravanla enfermedad vascular existente34,35. El aumento de larigidez arterial observada en la hipertensin pulmonarpuede ser secundario a presiones elevadas de distensiny/o a cambios estructurales de la pared arterial.

La estimacin de la rigidez arterial puede realizarse atres niveles: global o sistmico, regional y local. La rigi-dez arterial sistmica puede estimarse por la inversa de lacomplacencia arterial total (PAPp/VS). La rigidez arterialregional clsicamente se evala mediante la velocidad dela onda de pulso (VOP)36. La VOP se define como la veloci-dad de desplazamiento de la onda de presin a lo largo de lapared arterial, y depende del mdulo elstico y de factoresgeomtricos del vaso segn la ecuacin de Moens-Korteweg:

VOP =

Einc h2rp

Donde Einc es el mdulo elstico de Young, h y r son elespesor y radio del vaso, respectivamente y p es la densidadde la sangre. El valor normal de la VOP en el ser humanoes de 1,6 0,5 a 3,8 1 m/s a partir de estudios concardiorresonancia37.

Nos centraremos en los ndices de rigidez arterial loca-les, definidos como las propiedades de la pared arterial porunidad de longitud o por unidad de la seccin y derivan de lavariacin pulstil de la geometra arterial (fig. 2) y la PAPp.

La pulsatilidad corresponde al cambio relativo del readurante el ciclo cardaco:

Pulsatilidad = (Amax Amin)Amin

100 = (As Ad)Ad

100lae

ediante ultrasonido intravascular en sstole y distole.

Donde Amax y Amin son las reas mxima y mnima,ue corresponden a las reas sistlica y diastlica, res-ectivamente. La pulsatilidad puede medirse a travs deardiorresonancia, ecocardiografa o ultrasonido intravascu-ar. Una pulsatilidad < 40% predice la presencia (sensibilidad:3%; especificidad: 63%) y el pronstico de la hipertensinulmonar38,39, en tanto que la pulsatilidad arterial dependee la presin intraluminal y las propiedades viscoelsticas dea pared arterial y la rigidez arterial depende del grado deemodelacin parietal. Por ende, la cuantificacin aisladae la pulsatilidad es insuficiente para caracterizar en formaompleta las propiedades elsticas de la arteria pulmonar,o que a su vez explica la ausencia de su correlacin con losarmetros hemodinmicos39. En la prctica clnica, se pue-en obtener los siguientes ndices de rigidez arterial local36:

dulo elstico de Peterson (ME) = Ad(As Ad) PAPp

istensibilidad seccional (DS) = (As Ad)Ad

PAPp

omplacencia seccional (CS) = (As Ad)PAPp

El ME corresponde a la inversa del coeficiente de disten-ibilidad (PAPp que determina un cambio relativo del rea

uz del vaso para un cambio de la PAPp y la CS correspondel cambio absoluto del rea seccional durante la sstole paral valor de PAPp operacional. Es de destacar que los ndices

8 J.C. Grignola, E. Domingo

Tabla 1 Comparacin de los ndices de rigidez arterial pulmonar en controles y pacientes con hipertensin pulmonar

Controles Pacientes hipertensin pulmonar

CS DS ME CS DS ME(mm2/mm Hg) (%/mm Hg) (mm Hg) (mm2/mm Hg) (%/mm Hg) (mm Hg)

Sanz, 200938 15 (9-20) 3,1 (2-4,3) 32 (23-51) 3,9 (2,8-5,5) 0,4 (0,3-2,6) 245 (156-321)Grignola, 201440 0,5 0,06 5,1 1,6 21 6 0,07 0,06 0,65 0,34 195 84Shen, 201641 0,42 0,05 3,2 0,4 44 4 0,06 0,07 0,6 0,1 253 22

ciona

dlp

dclvepyA

Cp

Efpaplem

ccddmpdqcd

sdecif2dcd

Media DS o mediana (rango intercuartil). CS: complacencia sec

e rigidez arterial local normalizados con la PAPp se corre-acionan de manera significativa con la resistencia vascularerifrica y la Cp38,40.

Existen pocos datos acerca de los valores normalese los ndices de rigidez local de la AP. En la tabla 1 seomparan los datos de tres estudios recientes que analizanos ndices de rigidez arterial pulmonar de sujetos controlersus pacientes con hipertensin pulmonar de diferentestiologas. Por su parte, Sanz et al. midieron la arteriaulmonar principal (24-26 mm) mediante cardiorresonancia,

Grignola et al. y Shen et al. emplearon el IVUS midiendoP elsticas entre 2-5 mm de dimetro38,40,41.

ambios fisiolgicos de la circulacinulmonar con la edad y respuesta al ejercicio

xisten reportes que indican que la resistencia vascular peri-rica aumenta y la extensibilidad de la arteria pulmonarrincipal disminuye con la edad42,43. Debido a que en la eractual la demografa en hipertensin pulmonar se ha des-

lazado a una poblacin ms anosa, es preciso diferenciar aos pacientes de edad avanzada con rigidez asociada a ladad de los vasos pulmonares, de aquellos que verdadera-ente tienen vasculopata pulmonar. Adems, no est claro

smsd

Tabla 2 Valores normales de la hemodinamia pulmonar en repos

Variable hemodinmica Rango

Gasto cardiaco (L/min) 4-6 IC (L/min/m2) 2,4-4 PAWP (mm Hg) 4-12 PAPs (mm Hg) 15-25 PAPd (mm Hg) 4-12 PAPm (mm Hg) 14 3PAPp (mm Hg) 11-20 PAD (mm Hg) 1-6 GTP (mm Hg) 12 GDP (mm Hg) < 6 Resistencia vascular perifrica (unidades Wood) 3 Complacencia arterial total (ml/mm Hg) > 4 Tiempo-RC (s) 0,5-0,RPT (unidades Wood) 5 Media DS; mediana (rango intercuartlico). Cp: capacitancia arteriagradiente diastlico pulmonar y transpulmonar, respectivamente; PAPlica, media y pulstil, respectivamente; PAD: presin auricular derecrespectivamente ( P 50 anos)46.

l; DS:distensibilidad seccional; ME: mdulo elstico.

mo definir la respuesta vascular pulmonar durante el ejer-icio como anormal, especialmente en sujetos mayorese 50 anos de edad, cuyos vasos pulmonares pueden respon-er de manera diferente al ejercicio que los de las personass jvenes. Es muy importante definir la respuesta vascularulmonar anormal al ejercicio en los sujetos con la hemo-inmica normal en reposo ya que varios estudios sugierenue la hipertensin pulmonar asociada al ejercicio puedeorresponder a una etapa incipiente y quizs ms tratablee la hipertensin pulmonar establecida en reposo44,45.

Muy recientemente se evalu una cohorte (n = 66) deujetos normales consecutivos (basada en la capacidade ejercicio conservada y hemodinamia normal en reposon posicin supina) con intolerancia al esfuerzo inexpli-ada mediante una prueba de esfuerzo cardiopulmonarnvasivo46. Los sujetos mayores 50 anos de edad (n = 41)ueron comparados con los sujetos 50 anos de edad (n =5). En reposo, el cateterismo cardiaco derecho evidenciiferencias significativas de la PAPp, PAWP, resistencia vas-ular perifrica y complacencia arterial total, con valorese PAPm, presin de la aurcula derecha, y gasto cardiaco

imilares (tabla 2). Si bien durante el pico de esfuerzo la PAPedia (23 5 versus 22 4 mm Hg) y la PAWP (9 5 ver-

us 9 4 mm Hg) no fue diferente para los sujetos mayorese 50 respecto a los 50 anos de edad, el gasto cardiaco

o

normal 50 anos > 50 anos5,7 (5,0-6,4) 5,4 (4,5-6,1)3,1 (2,8-3,3) 3,0 (2,6-3,4)10 2 8 220 4 21 411 3 10 2

15 3 15 29 3 11 36 1 5 25 (4-6) 7 (6-8)1 (0-3) 2 (0-3)0,96 0,31 1,27 0,338,2 (6,9-11,2) 6,6 (5,2-8,0)

7 0,58 0,4 0,48 0,122,68 0,65 2,83 0,65

l pulmonar; GC: gasto cardaco; IC: ndice cardaco; GDP y GTP:s, PAPd, PAPm, PAPp: presin arterial pulmonar sistlica, diast-ha; RPT y RVP: resistencia pulmonar total y vascular pulmonar,

Conceptos bsicos en circulacin pulmonar

Tabla 3 Lmites superiores de normalidad de la hemodi-namia pulmonar durante el mximo ejercicio en posicinvertical

Variable hemodinmica 50 anos > 50 anosPAWP (mm Hg) 19 17PAPm (mm Hg) 30 33PAD (mm Hg) 13 13GTP (mm Hg) 21 22GDP (mm Hg) 14 12RVP (unidades Wood) 1,34 2,1Cp (ml/mm Hg) 4,6 3,4PAPm/GC (mm Hg/L/min) 1,95 2,73RPT (unidades Wood) 2,11 3,16Cp: capacitancia arterial pulmonar; GDP y GTP: gradientediastlico pulmonar y transpulmonar, respectivamente; PAPm:presin arterial pulmonar media; PAPm/GC: pendiente delcociente PAPm/gasto cardaco; PAD: presin auricular derecha;RPT y RVP: resistencia pulmonar total y vascular pulmonar, res-

F

N

C

N

B

1

1

1

1

1

1

1

1

tension. Eur Respir J. 2003;21:31---6.18. Kafi SA, Melot C, Vachiery JL, et al. Partitioning of pulmonary

pectivamente ( P < 0,01 comparando sujetos 50 y > 50 anos)46.

y la complacencia arterial total pico fueron ms bajos y laresistencia vascular perifrica pico fue mayor en sujetos deedad avanzada en comparacin con los ms jvenes46. Ellodetermin que la pendiente del cociente PAPm/GC fuerasignificativamente menor en los sujetos menores de 50 anos(1,05 0,45 versus 1,59 0,57 mm Hg/L/min). En la tabla3 se muestran los lmites superiores de normalidad (LSN)de la hemodinamia durante el ejercicio mximo en posicinvertical en ambos grupos etarios.

Por ltimo, estos LSN hemodinmicos con el ejerci-cio concuerdan con la nueva definicin de hipertensinpulmonar relacionada con el ejercicio: PAPm > 30 mmHg y la resistencia pulmonar total > 3 mm Hg.min.ml-1,que ha demostrado reducir el nmero de falsos positivosen el diagnstico de hipertensin pulmonar relacionada conel ejercicio en sujetos sanos47,48.

Conclusiones

En condiciones normales, la circulacin pulmonar del adultoes un sistema de baja resistencia, alta capacitancia y bajapresin disenado para favorecer el intercambio gaseosopulmonar y disminuir el costo energtico del ventrculoderecho.

La poscarga ventricular tiene dos componentes: uno esta-cionario y otro pulstil. El primero est representado por laresistencia vascular perifrica y la PAPm, en tanto que elsegundo est relacionado con la complacencia arterial totaly la PAPp y depende tanto de factores ventriculares, comode factores del rbol arterial. La rigidez de la AP constituyeun factor importante para controlar la poscarga dinmica.El aumento de la rigidez de la AP proximal es un hecho tem-prano en el desarrollo y la progresin de la hipertensinpulmonar.

La respuesta del rbol pulmonar al ejercicio, tiene un

papel cada vez ms importante en el diagnstico subclnicode la hipertensin pulmonar arterial.

9

inanciacin

inguna.

onflicto de intereses

inguno.

ibliografa

1. Naeije R, Chesler N. Pulmonary circulation at exercise. ComprPhysiol. 2012;2:711---41.

2. Smith LJ, McKay KO, van Asperen PP, et al. Normal develop-ment of the lung and premature birth. Paediatr Respir Rev.2010;11:135---42.

3. Stenmark KR, Gebb SA. Lung vascular development: Breat-hing new life into an old problem. Am J Respir Cell Mol Biol.2003;28:133---7.

4. Archer SL, Wu XC, Thebaud B, et al. Preferential expression andfunction of voltage-gated, o2-sensitive k+ channels in resistancepulmonary arteries explains regional heterogeneity in hypoxicpulmonary vasoconstriction: Ionic diversity in smooth musclecells. Circ Res. 2004;95:308---18.

5. Lumb A. Nunns applied respiratory physiology Oxford. MA:Butterworth- Heinemann; 2000.

6. Barnes PJ, Liu SF. Regulation of pulmonary vascular tone. Phar-macol Rev. 1995;47:87---131.

7. Archer SL, Huang JM, Reeve HL, et al. Differential distributionof electrophysiologically distinct myocytes in conduit and resis-tance arteries determines their response to nitric oxide andhypoxia. Circ Res. 1996;78:431---42.

8. Moudgil R, Michelakis ED, Archer SL. Hypoxic pulmonary vaso-constriction. J Appl Physiol (1985). 2005;98:390---403.

9. Nichols WW, ORourke MF. Mc Donalds blood flow in arteries:Theoretical, experimental and clinical principles. London, UK:Edward Arnold Publishers Ltd; 2005.

0. Saouti N, Westerhof N, Helderman F, et al. Right ventricularoscillatory power is a constant fraction of total power irrespec-tive of pulmonary artery pressure. Am J Respir Crit Care Med.2010;182:1315---20.

1. Benza RL, Miller DP, Barst RJ, et al. An evaluation of long-termsurvival from time of diagnosis in pulmonary arterial hyperten-sion from the reveal registry. Chest. 2012;142:448---56.

2. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Pulmonary arterialhypertension in france: Results from a national registry. Am JRespir Crit Care Med. 2006;173:1023---30.

3. Campo A, Mathai SC, Le Pavec J, et al. Hemodynamic predictorsof survival in scleroderma-related pulmonary arterial hyperten-sion. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182:252---60.

4. Mahapatra S, Nishimura RA, Sorajja P, et al. Relationshipof pulmonary arterial capacitance and mortality in idio-pathic pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol.2006;47:799---803.

5. Naeije R, Westerhof N. Pulmonary vascular function. En: YuanJXJGJ, West JB, Hales CA, Rich S, Archer SL, editores. Textbookof pulmonary vascular disease. New York: Springer; 2011. p.61---72.

6. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, et al. Definitions anddiagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol.2013;62:D42---50.

7. Fesler P, Pagnamenta A, Vachiery JL, et al. Single arterialocclusion to locate resistant in patients with pulmonary hyper-

vascular resistance in primary pulmonary hypertension. J AmColl Cardiol. 1998;31:1372---6.

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3

3

3

4

4

4

4

4

4

4

4pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2015;46:728---37.

0

9. Muthurangu V, Atkinson D, Sermesant M, et al. Measure-ment of total pulmonary arterial compliance using invasivepressure monitoring and mr flow quantification during mr-guided cardiac catheterization. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005;289:H1301---6.

0. Stergiopulos N, Segers P, Westerhof N. Use of pulse pressuremethod for estimating total arterial compliance in vivo. Am JPhysiol. 1999;276:H424---8.

1. Armentano RL, Barra JG, Levenson J, et al. Arterial wall mecha-nics in conscious dogs. Assessment of viscous, inertial, andelastic moduli to characterize aortic wall behavior. Circ Res.1995;76:468---78.

2. Santana DB, Barra JG, Grignola JC, et al. Pulmonary arterysmooth muscle activation attenuates arterial dysfunctionduring acute pulmonary hypertension. J Appl Physiol (1985).2005;98:605---13.

3. Wang Z, Chesler NC. Pulmonary vascular wall stiffness: Animportant contributor to the increased right ventricular after-load with pulmonary hypertension. Pulm Circ. 2011;1:212---23.

4. Lankhaar JW, Westerhof N, Faes TJ, et al. Pulmonaryvascular resistance and compliance stay inversely relatedduring treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J.2008;29:1688---95.

5. Chemla D, Lau EM, Papelier Y, et al. Pulmonary vascular resis-tance and compliance relationship in pulmonary hypertension.Eur Respir J. 2015;46:1178---89.

6. Lankhaar JW, Westerhof N, Faes TJ, et al. Quantificationof right ventricular afterload in patients with and withoutpulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2006;291:H1731---7.

7. Senzaki H, Kato H, Akagi M, et al. Relationship between thepulmonary artery index and physiological properties of the pul-monary vascular bed. Jpn Circ J. 1996;60:334---40.

8. Reuben SR. Compliance of the human pulmonary arterial systemin disease. Circ Res. 1971;29:40---50.

9. Grignola JC. Is the time constant of the pulmonary circulationtruly constant? Eur Respir J. 2014;43:1539---41.

0. Hadinnapola C, Li Q, Su L, et al. The resistance-complianceproduct of the pulmonary circulation varies in health and pul-monary vascular disease. Physiol Rep. 2015;3, pii: e12363.

1. Grignola JC, Domingo E. Pulmonary endarterectomy in chronicthromboembolic pulmonary hypertension: How can patients bebetter selected? World J Cardiol. 2013;5:18---21.

2. Ruiz-Cano MJ, Grignola JC, Barbera JA, et al. The distributionof the obstruction in the pulmonary arteries modifies pulsa-tile right ventricular afterload in pulmonary hypertension. Int J

Cardiol. 2015;181:232---4.

3. Chemla D, Castelain V, Zhu K, et al. Estimating right ventricu-lar stroke work and the pulsatile work fraction in pulmonaryhypertension. Chest. 2013;143:1343---50.

4

J.C. Grignola, E. Domingo

4. Lammers S, Scott D, Hunter K, et al. Mechanics and functionof the pulmonary vasculature: Implications for pulmonary vas-cular disease and right ventricular function. Compr Physiol.2012;2:295---319.

5. Stevens GR, Garcia-Alvarez A, Sahni S, et al. Rv dysfunction inpulmonary hypertension is independently related to pulmonaryartery stiffness. JACC Cardiovasc Imaging. 2012;5:378---87.

6. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, et al. Expert consensusdocument on arterial stiffness: Methodological issues and clini-cal applications. Eur Heart J. 2006;27:2588---605.

7. Ibrahim el SH, Shaffer JM, White RD. Assessment of pulmonaryartery stiffness using velocity-encoding magnetic resonanceimaging: Evaluation of techniques. Magn Reson Imaging.2011;29:966---74.

8. Sanz J, Kariisa M, Dellegrottaglie S, et al. Evaluation ofpulmonary artery stiffness in pulmonary hypertension with car-diac magnetic resonance. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2:286---95.

9. Rodes-Cabau J, Domingo E, Roman A, et al. Intravascularultrasound of the elastic pulmonary arteries: A new approachfor the evaluation of primary pulmonary hypertension. Heart.2003;89:311---5.

0. Grignola JC, Domingo E, Aguilar R, et al. Assessment of struc-tural and functional pulmonary vascular disease in patientswith pulmonary hypertension. En: Sulica R, Preston I, editores.Pulmonary hypertension - from bench research to clinical cha-llenges. Croatia: InTech open access publisher, Rijeka; 2011. p.169---90.

1. Shen JY, Cai ZY, Sun LY, et al. The application of intravascularultrasound to evaluate pulmonary vascular properties and mor-tality in patients with pulmonary arterial hypertension. J AmSoc Echocardiogr. 2016;29:103---11.

2. Emirgil C, Sobol BJ, Campodonico S, et al. Pulmonary circulationin the aged. J Appl Physiol. 1967;23:631---40.

3. Harris P, Heath D, Apostolopoulos A. Extensibility of the humanpulmonary trunk. Br Heart J. 1965;27:651---9.

4. Naeije R, Vanderpool R, Dhakal BP, et al. Exercise-induced pul-monary hypertension: Physiological basis and methodologicalconcerns. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:576---83.

5. Tolle JJ, Waxman AB, Van Horn TL, et al. Exercise-induced pul-monary arterial hypertension. Circulation. 2008;118:2183---9.

6. Oliveira RK, Agarwal M, Tracy JA, et al. Age-related upper limitsof normal for maximum upright exercise pulmonary haemody-namics. Eur Respir J. 2016;47:1179---88.

7. Herve P, Lau EM, Sitbon O, et al. Criteria for diagnosis of exercise

8. Kovacs G, Avian A, Olschewski H. Proposed new definitionof exercise pulmonary hypertension decreases false-positivecases. Eur Respir J. 2016;47:1270---3.

http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0335http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.elsevier.com/S0120-5633(17)30117-1/sbref0340http://refhub.