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8 N

º 3

Los digitálicos: una molécula ancestral en la frontera del conocimiento

Actualidad enFarmacologíay Terapéutica

AFT Vol.8 Nº3

Septiembre 2010

revisTA

TrimesTrAl

F u n d a c i ó n E s p a ñ o l a d E F a r m a c o l o g í a

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ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA - 155 - septiembre 2010 | volumen 8 nº3 |

VOL 8 Nº3 Índice

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Editorial de la PresidentaLa Farmacología y los Farmacólogos Españoles estamos de enhorabuena

WorldPharma 2010

Eficacia de la levadura Saccharomyces Boulardii como probiótico en el tratamiento de las enfermedadesdigestivas

Notas de la AEMPS

Nuevos medicamentos en España

Uso racional de los medicamentos versus uso responsable de los medicamentos y prescripción por principio activo

Una molécula ancestral en la frontera del conocimiento: los digitálicos

Editorial del Director

Farmacoterapia

Actualidad en torno al medicamento

Cultura y fármacos

Nuevos medicamentos

Farmacovigilancia

ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA- 156 - | volumen 8 nº 3 | septiembre 2010|

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¿Cuál es su diagnóstico?

¿Cuál de los antipsicóticos atípicos es más efectivo?

Un libro rememora “La mujer en la publicidad farmacéutica durante la primera mitad del s.XX”

En esta sección se recogen noticias recientes sobre nuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarrollo más o menos avanzado y que, en años venideros, estarán al alcance del médico y sus pacientes

Recogemos en esta sección una selección de novedades editoriales

Aparecen aquí las noticias de interés sobre la industria farmacéutica y otros temas relacionados.

Premio Almirall 2009. Ciclooxigenasa-2, prostaglandin E sintasa-1 microsomal y alteraciones vasculares asociadas a la hipertensión

Reseña sobre la 2ª Reunión de JóvenesFarmacólogos de Andalucía

Casos farmacoterápicos

Ensayos clínicos comentados

Historia de la farmacología española

Fronteras en terapéutica

El rincón del lector

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Mª Teresa Tejerina Doctora en Medicina. Catedrática del Departamento de Farmacología de la Universidad Complutense de Madrid. Presidenta de la SEF.

editorial de la PreSideNta de la SeF

Queridos amigos desde estas líneas quiero felicitar a la Farmacología y a los Farmacólogos Españoles, por varias razones, la primera por los encuentros “autonómicos” que se han desarrollado en los últimos meses.

La Farmacología y los Farmacólogos Españoles estamos de enhorabuena

El primero y por orden cronológico, Farmadrid XIX edición, en esta reunión, se presentaron 150 comunicaciones, entre comunicaciones orales y poster. Gracias a Marisol Fernández-Alfonso y todo el equipo organizador por su buen hacer. El Segundo encuentro fue la II reunión los Jóvenes Farmacólogos de Andalucía. Con que fuerza viene los jóvenes! Y que buenas vibraciones nos transmitieron a los no tan jóvenes. Su participación fue realmente muy activa y su empuje importante. Gracias tam-bién a José Pedro de la Cruz y a todo el equipo organizador por la estupen-da jornada que pasamos. En los dos encuentros aprendimos mucho y una vez más quedo reflejado lo importante que son estas reuniones, por el número de asistentes, por la gran participación en los debates y por el alto nivel de la Farmacología Española.

En el plano internacional, por el éxito de la Farmacología Española en el Congreso Mundial de Farmacolo-gía (IUPHAR2010) que se celebró en Copenhague. Asistimos un gran nú-mero de farmacólogos españoles, más de 150 inscripciones, se oyó hablar español y un estupendo inglés con acento español, y no solo en los pa-sillos y en los paneles de posters si-

no también en las buenas ponencias y en los dos Workshops organizados por españoles, uno desde la Sociedad y otro organizado por Concha Peiró. Desafortunadamente los dos coinci-dieron en el tiempo y no pudimos asis-tir a ambos como nos habría gustado, el nivel fue excelente y la asistencia de más de 200 participantes en cada uno de ellos también fue relevante.

Mirando hacia el futuro, El XXXII Congreso de la Sociedad que se cele-brará en León está ya en puertas, den-tro de unos días, el 15, empezará con toda la ilusión que se ha puesto desde la Organización y desde la Sociedad. Nuestro agradecimiento por la enorme dedicación y el esfuerzo que están rea-lizando todos los miembros del Comité Organizador para hacernos un congre-so atractivo. Promete ser un congreso interesante y provechoso, en el se abor-darán temas tan candentes y novedo-sos como las Terapias Celulares: nuevos retos, nuevas terapias y su modulación por fármacos, o tan nuevos en nuestros con-gresos como la Farmacología Veterinaria, junto a estos otras sesiones ya clásicas en nuestros congresos como Productos Naturales: tradición o innovación, Innova-ción Terapéutica, o avances en enferme-dades del sistema nervioso central, en


editorial de la presidenta de la sef

esta ocasión centrada en los avances en Neu-ropsicofarmacología. No podía faltar una se-sión dedicada a la docencia, sobre todo en es-te proceso en el que estamos implicados una buena parte de los socios de la SEF como son los nuevos planes de estudios y su adaptación al espacio europeo. Así en la mesa La farma-cología en el contexto de las enseñanzas renova-das nos darán una visión nueva y seguro que nos contestarán a muchas preguntas. Por úl-timo una sesión muy interesante De la Inves-tigación básica a la industria donde nos habla-rán de temas tan importantes y preocupantes como la política de financiación I+D+i, de la investigación traslacional o de la colaboración Universidad-Empresa.

El plantel de ponentes es magnífico y esta-mos seguros que el nivel será muy alto

Sin olvidarnos de las muchos cosas boni-tas que tiene la ciudad de León: La Catedral, la pulchra Leonina, el mejor ejemplo del gótico clásico de estilo francés en España, la Colegia-

ta de San Isidoro, una de las iglesias románicas más importantes de España y tumba de los reyes medievales de León, el Monasterio de San Marcos, primer ejemplo de la arquitectura plateresca y renacentista española, y la Casa Botines, de estilo modernista y realizada por el genial arquitecto catalán Antoni Gaudí. Por ultimo no sería de justicia no nombrar el Ba-rrio Húmedo como ejemplo de hospitalidad y del buen comer y beber de los Leoneses.

Otro de nuestros proyectos es el Congre-so Europeo de Farmacología que se celebrará en Granada en 2012. De él hablaremos más adelante, pero aprovecho estas líneas para so-licitaros vuestra aportación, ideas, etc. para que entre todos consigamos un congreso que quede en la memoria de los participantes. En ello estamos.

Un fuerte abrazo, que espero daros perso-nalmente a muchos en León

Mª Teresa Tejerina

No escriba “Amoxicilina es una penicilina semisintética”; si lo hace, la amoxicilina le reclamará su artículo, y con razón. Para evitar reclamaciones escriba mejor “La amoxicilina es una penicilina semisintética”.


editorial del direCtor

Antonio García Garcíaes Catedráticodel Departamentode Farmacología.Jefe del Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del Instituto Teófilo Hernando de I+D del Medicamento, Universidad Autónoma de Madrid.

WorldPharma 2010La de reunir el pasado julio en el Bella Center de Copenhague a básicos y clínicos fue una buena idea. Se trataba del decimosexto Congreso Mundial de Farmacología, que organiza cada 4 años la IUPHAR (International Union of Pharmacology), una federa-ción de sociedades nacionales de todo el mundo. Estos congresos reciben el nombre de WorldPharma y en el de Copenhague nos vimos las caras 3.000 farmacólogos, una cifra baja, si se compara con los 5.000 farmacólogos que reunió la IUPHAR en congre-sos anteriores, por ejemplo los de Munich o San Francisco. En WorldPharma 2010 se presentaron 2.000 comunicaciones en forma de cartel (¡había para ver 500 carteles por día, y solo durante una hora!) y unos centenares de ponencias en simposios, comuni-caciones orales, talleres, conferencias plenarias y menos plenarias. Patrick du Souich (Universidad de Montreal) fue elegido nuevo presidente de la IUPHAR; me comentó que apoyará la enseñanza y el desarrollo de la farmacología, sobre todo en países en vías de desarrollo. Y hará esta labor hasta el año 2014 en que se celebre el decimosép-timo Congreso de Farmacología Básica y Clínica en Ciudad del Cabo, del 13 al 18 de julio, imagino que con el nombre de WorldPharma 2014.

La pregunta que uno se hace es si ha valido la pena pasar por la expe-riencia de WorldPharma. Desde el pun-to de vista turístico no, ya que más de un farmacólogo me confesó su frustra-ción porque no había podido ver la si-rena de Copenhague, que estaba en la Exposición Internacional de Pekín 2010. Creo que no se perdieron nada. Desde el punto de vista científico dominaron los temas de antioxidantes y productos naturales, las canalopatías, el endotelio y los receptores acoplados a proteínas G. La farmacoepidemiología, el dopaje, las arritmias, la insuficiencia cardíaca y la farmacología clínica en los países en vías de desarrollo fueron otros temas de interés.

En relación con el tema de radica-les libres, Salvador Moncada (Univer-sity College, Londres) presentó su hi-pótesis de que el óxido nítrico pudiera desempeñar una función fisiológica en la regulación de la respiración mitocon-

drial. Basa esta idea en el hecho de que a concentraciones nanomolares, el NO in-hibe la citocromo c oxidasa y aumenta la producción de radicales libres. Aun-que este concepto es atractivo, surge la duda sobre la procedencia del NO, pues la mitocondria no contiene óxido nítri-co sintasa. Salvador argumentó que la mitocondria no se está quieta y que va allí donde hace falta la energía; la mi-tocondria encontraría así al NO en mi-crodominios funcionales de la célula. La mitocondria consume el 90% del oxí-geno celular; puesto que el NO dismi-nuye el consumo mitocondrial de O2 al inhibir la citocromo c oxidasa, parece que el NO podría tener una función de redistribución del O2 hacia zonas más amplias de células y tejidos. Richard Knowles (Reino Unido) presentó ensa-yos clínicos que exploraban la posibili-dad de que los inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible pudieran ser útiles en el tratamiento de la sepsis y en-fermedades con componente inflamato-rio. Los resultados han sido desalenta-

En WorldPharma 2010 se presentaron 2.000 comunicaciones en forma de cartel


editorial del director

dores. Llevamos ya 30 años de investigación desde que Robert F. Furchgott descubriera el EDRF (“Endotelial Derived Relaxing Factor) que luego se transformaría en NO; la impre-sión general es que tanto esfuerzo investiga-dor no se ha traducido en aplicaciones clíni-cas útiles a nivel cardiovascular y de otros sis-temas. ¿Qué está pasando? Moncada comentó que en lo que concierne a los ensayos clínicos los protocolos utilizados son de corta dura-ción y que en futuros estudios, los tratamien-tos deberían ser más prolongados. Ya vere-mos como evoluciona este problema de aquí a Ciudad del Cabo.

Hubo un montón de temas relacionados con los radicales libres que, como el dios Jano, tienen dos caras, la buena y la mala. Escuché esta idea en la conferencia de Barry Halliwell (Universidad Nacional de Singapur), quien comentó que la cara buena se relaciona con la capacidad de los radicales libres para ma-tar bacterias, un mecanismo de defensa fren-te a las infecciones. La mala se relaciona con su participación en la patogénesis de enfer-medades relacionadas con el envejecimiento, por ejemplo la ateroesclerosis, el ictus, el in-farto de miocardio o los numerosos antioxi-dantes que se venden sin respaldo científico como suplementos alimenticios (vitaminas C y E, melatonina, resveratrol, flavonoides, ex-tractos de plantas). Halliwell puso un anun-cio en el que un forzudo caballero mostraba un envase con antioxidantes y confesaba que desde que los tomaba sentía una mejoría en la potencia sexual, la fuerza física, la energía para afrontar las dificultades de la vida coti-diana…..”me encuentro como cuando tenía 50 años”, terminaba el anunciante setentón. Halliwell dijo que el anunciante no era él, lo que despertó la risa unánime de su numerosa audiencia, formada por farmacólogos de 100 países distintos. Hizo una revisión exhaustiva de los numerosos ensayos clínicos realizados con antioxidantes en distintas enfermedades y de los pobres resultados obtenidos.

Todos estamos familiarizados con los mu-chos fármacos que bloquean el canal de po-tasio HERG y por ello prolongan la duración del segmento Q-T del electrocardiograma, lo que constituye un serio riesgo de desencade-nar un episodio de arritmia. Pero lo que no sa-bía es que en un programa de cribado buscan-do nuevos bloqueantes de HERG, se habían descubierto dos compuestos activadores de este canal. Michael Sanguinetti (Universidad

de Utah, EEUU) contó que estos compues-tos acortan el segmento Q-T y la duración del potencial de acción cardíaco y que, por ello, podrían encontrar una utilidad terapéutica como antiarrítmicos, Otra observación curio-sa se relaciona con la presencia de canales de potasio BK dependientes de calcio, en la mi-tocondria; Soren-Peter Olesen (Universidad de Copenhague) presentó la estructura del compuesto NS11021, que se comporta como activador de canales BK y que posee un efec-to cardioprotector en un modelo de isquemia miocárdica. El compuesto despolariza la mi-tocondria y reduce la captación de calcio; está por demostrar si este podría ser el mecanis-mo de la curiosa cardioportección que produ-ce el citado compuesto. Juan Tamargo (Uni-versidad Complutense) hizo una extensa ac-tualización sobre nuevas dianas terapéuticas y nuevos fármacos para tratar la insuficiencia cardíaca, entre muchas otros, los nuevos diu-réticos que actúan sobre la aldosterona, los antagonistas de los receptores A1 de la ade-nosina o los inhibidores de la renina.

Fue una revisión exhaustiva y muy didác-tica, como comentó su compañero de mesa en la moderación del simposio sobre farmacolo-gía cardiovascular, Lionel Opie. Me encantó conocer a Lionel Opie pues su ya clásico li-bro, “Fármacos para el corazón” ha inspira-do mis clases de farmacología cardiovascular para los alumnos de tercer curso de medicina durante muchos años. Hizo una presentación muy documentada sobre el uso en la insufi-ciencia cardiaca de los fármacos que modifi-can la actividad metabólica del organismo.

También el dolor desempeñó un papel protagonista en WorldPharma 2010. Los ca-nales iónicos, particularmente los de calcio, están en el punto de mira de los buscadores de analgésicos. Me sorprendió el interés que despiertan los canales de calcio dependientes de voltaje de umbral bajo, concretamente los Cav 3.2 o canales T. El mibefradilo fue el pri-mer bloqueante de estos canales y llegó a la clínica con la indicación de hipertensión arte-rial; se retiró porque produjo varias muertes por interacciones a nivel hepático con otros fármacos de perfil cardiovascular . Ahora, los ligandos de canales T se centran en el dolor neuropático. Por dos razones: 1, si se aumen-ta la expresión de los canales T en los ganglios espinales, se produce hiperalgesia; y 2, si se suprime el gen que codifica estos canales se produce analgesia. En modelos de dolor neu-

Salvador Moncada sugirió que el NO podría desempeñar una función fisiológica en la regulación de la respiración mitocondrial

Michael Sanguinetti describió nuevos compuestos que activan el canal de potasio HERG y que podrían ser útiles como antiarrítmicos



ropático o visceral (ligadura de nervios o en-fermedad inflamatoria intestinal) los nuevos antagonistas de los canales T producen anal-gesia. La verdad es que el dolor neuropático continúa siendo un problema clínico sin resol-ver. Los antagonistas de los canales de calcio del subtipo N son eficaces, pero con un alto costo en reacciones adversas.

También el antiepiléptico gabapentina, que se utiliza para tratar el dolor neuropáti-co de la neuropatía postherpética o diabéti-ca, o el de la neuralgia del trigémino, produ-ce su efecto analgésico por unirse a la subu-nidad alfa2-delta de los canales de calcio de alto umbral.

Los cambios de la concentración de calcio libre en el citosol sirven de interruptor que activa un gran número de funciones celula-res. Masamitsu Lino (Universidad de Tokio) presentó una película que mostraba oscilacio-nes de calcio en la arteria de la cola de la rata contraída con noradrenalina, o tras la estimu-lación de las terminaciones nerviosas simpá-ticas. Estas oscilaciones dependen del calcio y del receptor IP3 del retículo endoplásmico; las marcadas diferencias que existen entre los efectos farmacológicos de vasoconstrictores y vasodilatadores en distintos lechos vascu-lares (arterias y venas) podrían quizás expli-carse a través de códigos oscilatorios del cal-cio citosólico, con ondas de calcio de distin-tas amplitudes y frecuencias. Lino dedicó la segunda parte de su charla a la exploración del refuerzo sináptico, base del mantenimien-to de la neurotransmisión durante periodos prolongados de estimulación. Masumitsu se valió de un microscopio de doble fotón con el fin de visualizar los destellos de calcio citosó-lico en una sola sinapsis del árbol dendrítico de una neurona de Purkinje del cerebelo. De-mostró así que en esa señal de calcio había un componente asociado a la liberación de calcio del retículo endoplásmico que liberaba BDNF (“Brain Derived Neurotrophic Factor”).

La farmacología española estuvo repre-sentada por dos simposios, unas decenas de carteles y varias comunicaciones orales. El primer simposio lo organizó Concha Peiró (Universidad Autónoma de Madrid) y versó sobre la búsqueda de nuevas dianas terapéu-ticas para tratar las complicaciones vasculares del síndrome metabólico y de la diabetes. En este atractivo simposio escuché una notable

observación: la insulina inhibe la producción de óxido nítrico, acelera la ateroesclerosis y aumenta el riesgo cardiovascular; y la rosigli-tazona mitiga la lesión miocárdica producida por la isquemia-reperfusión (Mónica Mon-tagnani, Universidad de Bari, Italia). Por otra parte, las concentraciones elevadas de gluco-sa poseen un efecto sinérgico con mediado-res inflamatorios en el músculo liso vascular (Carlos Sánchez Ferrer, Universidad Autóno-ma de Madrid). Además, las estatinas pare-cen poseer efectos antiinflamatorios en la pa-red vascular (María Jesús Sanz, Universidad de Valencia) y las adipocinas favorecen la in-flamación vascular (Concha Peiró). El segun-do simposio coincidió en horario con el pri-mero y no pude asistir. Solo puedo indicarles que lo organizó la SEF (María Teresa Tejerina, Universidad Complutense de Madrid) y que incluyó temas sobre citocinas e inflamación (María José Alcaraz, Universidad de Valen-cia), el TGF-beta en diseño de fármacos (San-tiago Redondo), genes supresores de tumores en las enfermedades cardiovasculares (Vicen-te Andrés) y terapias con células madre en la reparación miocárdica (Francisco Fernández Avilés). Pude también asistir a un puñado de comunicaciones orales y pasearme por los 60 carteles que presentamos los farmacólogos españoles, dedicados fundamentalmente a te-mas cardiovasculares, neuropsicofarmacoló-gicos, galénicos, uso de medicamentos, far-macocinética/farmacodinamia y productos naturales.

Jeff Aronson, presidente emérito de la So-ciedad Británica de Farmacología, impartió la conferencia de apertura sobre el origen y sig-nificado actual de la farmacología clínica. Un farmacólogo clínico –dijo- es un médico cuali-ficado que hace docencia e investigación, co-labora en el desarrollo de políticas de regula-ción de medicamentos, proporciona informa-ción y asesoramiento sobre el uso correcto de los fármacos en los pacientes, e implementa esos conocimientos en la práctica clínica dia-ria.

El marco en el que se centra la farmaco-logía clínica es amplio y va desde la aplica-ción de los hallazgos de laboratorio al mane-jo de medicamentos en la clínica (efectos de los fármacos a nivel de receptores, enzimas o transportadores, pasando por la farmacolo-gía celular y tisular, de órganos y sistemas y del organismo completo) . La farmacología a nivel del individuo estudia los aspectos far-

Juan Tamargo hizo una exhaustiva revisión sobre los nuevos fármacos que se están estudiando en la insuficiencia cardíaca

Los canales de calcio del tipo T se han convertido en un interesante blanco para la búsqueda de analgésicos para afrontar el dolor neuropático



macodinámicos (efectos farmacológicos y me-canismo de acción), farmacocinéticos (absor-ción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos), la monitorización de nive-les plasmáticos de fármacos para establecer correlaciones farmacocinéticas, farmacodiná-micas (según el ampliamente utilizado acró-nimo del inglés PK/PD), efectos adversos e interacciones medicamentosas, farmacogené-tica (predicción de la respuesta terapéutica o tóxica según el genotipo del paciente), tera-péutica farmacológica incluyendo la correcta prescripción, la toxicología clínica y los fac-tores psicológicos y conductuales que afectan la farmacoterapia, por ejemplo, la adhesión al tratamiento. Finalmente, la farmacología poblacional se centra en los ensayos clínicos aleatorizados y en los estudios observaciona-les caso-control, la farmacovigilancia, la far-macoepidemiología que incluye los estudios de utilización de medicamentos y la farma-coeconomía; los factores sociales que afectan la terapéutica y la regulación de fármacos, son otras facetas del marco en que se desenvuelve la farmacología clínica, comentó Aronson.

Estas múltiples actividades no pueden agruparse en un esquema lineal, pues están entrelazadas entre sí, formando una red en la que participan los farmacólogos clínicos y los distintos especialistas clínicos. La única espe-cialidad médica que todavía incluye en sus ac-tividades una parte importante de la investi-gación es la farmacología clínica. Por ello, esta especialidad puede resultar atractiva para los médicos que deseen emprender una carrera en medicina académica. De hecho, hay espe-cialistas en farmacología clínica que también lo son en otra especialidad en la que se utili-zan los fármacos frecuentemente, por ejemplo

en medicina cardiovascular, en medicina in-terna o en atención primaria.

Con este comentario (dijo Aronson) no pretendo concluir que todas estas actividades deba desempeñarlas el farmacólogo clínico en exclusiva, ni mucho menos. Otros muchos es-pecialistas, incluso sin formación médica, de-sarrollan alguna de estas actividades, pero cada uno lo hace de manera distinta y parcial. A nivel internacional se acepta que el farma-cólogo clínico es el único especialista que co-noce todas estas metodologías y las proyecta de manera integrada hacia el estudio de los medicamentos, y a la aplicación de la ciencia farmacológica básica a la terapéutica farma-cológica en la práctica clínica. El farmacólo-go clínico es, por excelencia , un médico ge-neral y un experto en la prescripción de me-dicamentos. Al menos esa fue la opinión que vertió el profesor Aronson ante miles de far-macólogos básicos y clínicos de todo el mun-do, el pasado julio en Copenhague.

Es interesante que aunque despacio, en España sigamos los pasos de WorldPharma 2010, en donde los farmacólogos de todos los colores hablaron un mismo lenguaje. Aunque no sea el ideal, la SEF y la SEFC (Sociedad Es-pañola de Farmacología Clínica) sí han hecho una primera aproximación acordando la ce-lebración en fechas próximas de sus respec-tivos congresos en 2011 en Málaga. Ojalá que en 2012 coincidan las fechas y se celebre un solo congreso.

Antonio G. GarcíaDirector

La farmacología española estuvo representada por dos simposios (organizados por Maite Tejerina y Concha Peiró), 60 carteles y una decena de comunica-ciones orales

Jeff Aronson describió la historia y desarrollo de la farmacología clínica, sus contenidos y el marco actual de sus actividades

“No diga desórdenes del movimiento, un feo anglicismo de “disorders”; trastornos del movimiento es un lenguaje médico más apropiado”

FARMACOTERAPIA


Eficacia de la levadura Saccharomyces Boulardii como probiótico en el tratamiento de las enfermedades digestivas

Ignacio Galicia 1. Francisco Abad Santos 2,4. Javier P. Gisbert 3,4 . 1 Unidad Central de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos. Hospital Universitario La Paz. 2 Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa. 3 Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de la Princesa. 4 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid.

Coordinado por Manuela García LópezInstituto Teófilo Hernando (ITH), Universidad Autónoma de Madrid (UAM)

Ignacio Galicia 1. Francisco Abad Santos 2,4. Javier P. Gisbert 3,4.

INTRODUCCIÓN

La Saccharomyces boulardii (S. boulardii) es una levadura natural no modificada genética-mente aislada de la corteza del árbol del lit-chi en Indochina. Pertenece a la misma espe-cie que Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae),1 aunque con una taxonomía y unas caracte-rísticas genómicas y fenotípicas diferentes.2 A efectos terapéuticos, es la forma liofilizada del S. boulardii la que se emplea como princi-pio activo y se constituye como un medica-mento probiótico puesto que se trata de un microorganismo activo resistente a la diges-tión que alcanza vivo el colon y que, cuando se ingiere en cantidades adecuadas, tiene un efecto beneficioso para la salud.3Diferentes ensayos clínicos controlados han demostrado la eficacia de S. boulardii en la prevención o tratamiento de varios trastor-nos intestinales que incluyen la diarrea aso-ciada a antibióticos,4-6 enfermedad recurren-te asociada a Clostridium difficile (C. difficile),7 enteropatía infantil asociada a C. difficile,8 diarrea aguda en niños9 y en adultos,10 dia-rrea del viajero,11,12 diarrea asociada a nutri-ción enteral,13 enteropatía asociada al SIDA,14 y recurrencias de la enfermedad de Crohn15 o de la colitis ulcerosa.16

El objetivo de esta revisión es resumir la evidencia científica relativa a la eficacia y se-guridad de S. boulardii en las enfermedades gastrointestinales así como profundizar so-bre los mecanismos de acción de este pro-biótico y que incluyen, a grandes rasgos, la regulación de la homeostasis microbiana in-testinal, la interferencia con la capacidad de los agentes patógenos para colonizar e in-fectar la mucosa, la modulación de las res-puestas inmunitarias locales y sistémicas, la estabilización de la función de la barrera

gastrointestinal, la inhibición de las enzimas procarcinogénicas, y la inducción de la acti-vidad enzimática que favorece la absorción y la nutrición.17

Características de Saccharomyces Boulardii

S. boulardii posee muchas propiedades que lo convierten en un potencial agente probió-tico; por ejemplo, sobrevive a su paso por el tracto gastrointestinal (es resistente a las “presiones” locales, tales como, la presencia de enzimas gastrointestinales, sales biliares, ácidos orgánicos y a las variaciones impor-tantes de pH y temperatura), su temperatu-ra óptima es de 37º C y, tanto in vitro como in vivo, inhibe el crecimiento de una serie de agentes patógenos microbianos. S. boulardii pertenece al grupo de células eucariotas sim-ples (como hongos y algas) y, por lo tanto, di-fiere de las bacterias procariotas que se com-portan como agentes probióticos. La tabla 1 recoge las principales propiedades de la le-vadura que la diferencian de las bacterias y que permiten explicar la especificidad de S. boulardii como probiótico.18

Perfil farmacodinámico

La levadura S. boulardii genera efectos far-macodinámicos semejantes a los efectos fisiológicos de la flora intestinal normal-mente equilibrada y que han sido evalua-dos en varios estudios experimentales mos-trando que S. boulardii ejerce efectos be-neficiosos en modelos animales de enfer-medad inflamatoria intestinal (EII) y en modelos de infección por microorganismos patógenos u oportunistas, tales como, Clos-tridium difficile, Vibrio cholerae, Escherichia coli,


farmacoterapia

Figura 1. Mecanismos protectores de S. boulardii (SB) frente a patógenos en-téricos. (1) SB secreta una proteasa de 54 kDa que origina una proteólisis de las toxinas A y B del Clostridium difficile y de sus receptores. También eleva la concentración de IgA secretora en la luz intestinal y la expresión enzimática en el borde en cepillo de membrana (BCM). (2) SB secreta una proteasa de 120 kDa que inhibe la estimulación de la adenilato ciclasa (AC) por la toxina colérica (CT) y la secreción de cloro en la mucosa intestinal. (3) SB produce una proteína fosfatasa de 63 kDa que desfosforila el lipopolisacárido (LPS) de la Escherichia coli enteropatógeno (EPEC). Agentes patógenos entéricos como Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC), EPEC y Shigella flexneri inducen una alteración de la integridad de la barrera epitelial que interfiere con las proteínas asociadas a las uniones estrechas. SB facilita la restauración de la permeabilidad intestinal al suprimir la cadena ligera de miosina (MLC) y restaurar la fosforilación de las uniones estrechas o zónula occludens 1 y 2 (ZO-1, ZO-2) y la distribución de claudina-1.

Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Ci-trobacter rodentium y Candida albicans.19 Estos mecanismos incluyen: modificación en la cé-lula huésped de las vías de señalización im-plicadas en la respuesta proinflamatoria y en la secreción hidroelectrolítica, estimulación de las defensas inmunitarias del huésped, neutralización de las toxinas bacterianas, disminución de la adherencia de las bacte-rias a las células epiteliales intestinales, man-tenimiento de la permeabilidad de la mem-brana e inhibición de la traslocación de los patógenos.19

Efectos sobre microorganismos patóge-nos u oportunistas entéricos

Varios estudios empleando modelos ani-males muestran los efectos beneficiosos de S. boulardii frente a varios microorganismos entéricos. En líneas generales, S. boulardii pa-rece actuar por tres mecanismos: (1) produ-ciendo factores que neutralizan las toxinas bacterianas y, (2) modulando la vía de seña-lización de la célula huésped implicada en

la respuesta proinflamatoria durante la in-fección bacteriana (3) e impidiendo la adhe-rencia bacteriana al enterocito. En la figura 1 se muestra una representación gráfica de los mecanismos protectores de S. boulardii frente a patógenos entéricos.

Clostridium difficileLa administración de S. boulardii reduce de forma significativa la mortalidad inducida por colitis por Clostridium difficile en háms-teres tratados con clindamicina y en ratones inoculados oralmente, bien sea por C diffici-le o directamente por las toxinas A y B pro-ducidas por dicha bacteria.20 Este efecto está mediado por la liberación de una serina pro-teasa de 54 kDa parcialmente purificada que puede proteolizar directa y específicamente la toxina A y destruir, al menos en parte, el si-tio del receptor a nivel de las membranas mi-crovellositarias intestinales (figura 1.1).21,22

Además de este mecanismo, S. boulardii ejer-ce otros mecanismos de acción complemen-tarios. Estimula la respuesta inmunitaria frente a la toxina A, tal y como se observó en ratones a los que se les inoculó oralmen-te toxoide de la toxina A y, tras la adminis-tración de S. boulardii se produjo una impor-tante estimulación de la respuesta inmune específica mediada a través de la concentra-ción sérica de los anticuerpos secretores IgA e IgM de la antitoxina A (figura 1.1).23 Después de la estimulación con toxina A, un sobrenadante de S. boulardii (<10 kDa) redu-jo la secreción de interleucina-8 (IL-8) en co-lonocitos humanos y la activación de las ci-nasas reguladas por señales extracelulares 1 y 2 (ERK1/2) tanto en colonocitos humanos como en íleo murino.24 Así, S. boulardii secre-ta un factor capaz de alterar la diarrea infla-matoria al modificar la vía de señalización inflamatoria no solo de la toxina del C. diffici-le inductora de inflamación intestinal sino de otras formas de inflamación intestinal. 25

Finalmente, se demostró in vitro, en un mo-delo celular, la capacidad de S. boulardii para inhibir la adherencia de C. difficile a los ente-rocitos.26

Vibrio choleraeV. cholerae produce una toxina (CT) de 84 kDa con dos subunidades (A y B) que se fija a su receptor intestinal (monosialogangliósi-do GM1) y cataliza la activación de la ade-nilato ciclasa (AC), dando lugar a un incre-mento de los niveles de AMP cíclico (AMPc) que desencadena la secreción activa de clo-ruros y bicarbonato en las células de las crip-tas intestinales y la inhibición de la absorción

La S. boulardii ejerce efectos beneficiosos en modelos de infección por microor-ganismos patógenos u oportunistas


farmacoterapia

de cloruros en las vellosidades intestinales.27 S. boulardii produce una proteína de 120 kDa que compite específicamente con la hiperse-creción causada por las toxinas del V. cholerae reduciendo el AMPc en las células intestina-les (figura 1.2). Los cambios metabólicos de la mucosa intestinal originados por la toxi-na colérica son reducidos por S. boulardii si es ingerido previamente a la toxina del cólera. La proteína 120-kDa actúa directamente so-bre los enterocitos e induce en la célula vías de señalización que participan en la regula-ción de la secreción.28

Escherichia coliE. coli enteropatógeno (EPEC) y E. coli ente-rohemorrágico (EHEC) comparten un meca-nismo patogénico común, la adhesión bacte-riana a la mucosa intestinal y los cambios ul-teriores en la integridad de la permeabilidad de las uniones estrechas y en la activación de la vía de señalización MAPK (proteín cinasa activada por mitógenos) y la vía del factor de transcripción nuclear Kappa B (NF-kB), que estimulan la síntesis de IL-8. Estudios in vitro han demostrado que la exposición de las cé-lulas a S. boulardii antes de la adición de es-tas bacterias impide la disminución de la re-sistencia transepitelial inducida por EPEC y EHEC y la secreción de IL-8. Al observarse que la levadura no modificaba el número de bacterias adheridas, la investigación se diri-gió sobre los efectos de S. boulardii en la se-ñalización celular del huésped. La levadura demostró que abole la fosforilación de la ca-dena ligera de la miosina (MLC) que se aso-cia con una proteína del citoesqueleto invo-lucrada en el control de las uniones estrechas intercelulares. S. boulardii produce también una proteína-fosfatasa de 63 kDa que inhi-be la toxicidad de la endotoxina LPS de las cepas EPEC-O55B5 por defosforilación de la endotoxina (figura 1.3).29 S. boulardii también inhibe la unión del factor NF-kB al ADN in-ducida por EPEC o EHEC y la activación de la vía de señalización MAPK.30,31

S. boulardii retrasa la apoptosis inducida por EHEC, lo que puede explicarse en parte por la reducción de la síntesis del factor de necro-sis tumoral alfa (TNF-α) observada en pre-sencia de la levadura. Por lo tanto, S. boular-dii modifica, in vitro, las vías de señalización implicadas en la síntesis de citocinas proin-flamatorias.32

Otros microorganismos enteropatógenosLa administración de una sola dosis de 10 mg de S. boulardii en ratones gnotoxénicos inoculados oralmente con una suspensión

de Shigella flexneri o Salmonella typhimurium produce un efecto protector en términos de mortalidad (S. flexneri) o de gravedad de las lesiones intestinales (S. typhimurium) provo-cadas por estos agentes enteropatógenos.33 Este efecto antiinflamatorio fue confirmado in vivo con tejido colónico de feto humano transplantado a ratones SCID (con síndro-me de inmunodeficiencia combinada grave), indicativo de un mecanismo protector en in-fección humana.34

In vitro, S. boulardii reduce de forma significa-tiva el número de hematíes adheridos a En-tamoeba histolytica y el número de E. histolyti-ca en los cuales se encontraron hematíes.35 In vivo, S. boulardii reduce entre 10 y 50 veces la población de Candida albicans en ratones. Este efecto antagonista es curativo y preven-tivo, y también se ha descrito para Candida krusei y Candida pseudotropicalis, pero no paraCandida tropicalis.36

S. boulardii proporciona protección frente a la colitis asociada a la infección por Citro-bacter rodentium mediante la liberación de un factor capaz de modular la adherenciade C. rodentium al epitelio celular e inhibirla expresión de los potentes factores virulen-tos secretados por este microorganismo.37

Actividad antisecretora

S. boulardii disminuye la secreción de líquidos (-39 %) y la permeabilidad al manitol (-65 %) inducida por la toxina A de Clostridium diffi-cile en el íleon de la rata. Además, S. boulardii inhibe la secreción de cloruro inducida por las dos vías señalizadoras mediadas por el AMPc intracelular y los iones de calcio en las células vellositarias intestinales. En adminis-tración preventiva a ratas, S. boulardii ejerce un potente efecto dosis-dependiente en ca-sos de diarrea secretora inducida por aceite de ricino. Al inhibir la L-arginina de forma significativa, se sugiere la implicación de la vía de óxido nítrico en este mecanismo.20

Actividad antiinflamatoria

S. boulardii, ha demostrado tanto experimen-tal como clínicamente su efectividad en en-fermedades gastrointestinales con un com-ponente inflamatorio predominante, indica-tivo de que este probiótico puede interferir con las vías de señalización celular comunes a muchos estados inflamatorios.25

Se han identificado varios mecanismos de acción: inhibe la producción de citocinas

La S. boulardii modifica las vias de señalización implicadas en la síntesis de citocinas proinfla-matorias

La S. boulardii reduce la población de Candida albicans en ratones


farmacoterapia

proinflamatorias a través de su interferencia con el mediador global de la inflamación, el factor nuclear kB,31,38 y modula la actividad de la vía de señalización MAPK a través de las cinasas reguladas por señales extracelu-lares (o ERK1/2, extracelular signal-regula-ted kinases) y p38, enzimas pertenecientes a la familia de MAPK (figura 2).30 S. boular-dii activa la expresión del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas gam-ma (PPAR-γ) que protege de la inflamación intestinal y la enfermedad inflamatoria in-testinal.39 S. boulardii también suprime el so-brecrecimiento bacteriano y la adherencia a la célula huésped,26,37 y libera una proteasa que escinde la toxina A del C. difficile y su re-ceptor intestinal, y estimula la producción de anticuerpos contra la toxina A.21,22,23 Asimis-mo, hay estudios que indican que S. boulardii puede interferir con la patogénesis de la en-fermedad inflamatoria intestinal, atrapando las células T en los nódulos linfáticos mesen-téricos.32

Actividad inmunomoduladora

Entre los mecanismos empleados por los probióticos para mejorar la salud está la es-timulación de la inmunidad del huésped. Se ha demostrado que S. boulardii puede indu-cir un efecto protector en la inmunomodu-lación del huésped, tanto natural o innata como adaptativa o adquirida para respon-der frente a la infección.40

In vitro, activa el complemento y la migra-ción de monocitos y granulocitos.41 Además, la administración de S. boulardii a ratones li-bres de patógenos aumenta el número de cé-lulas de Kupffer.33 Por otro lado, S. boulardii también afecta a la inmunidad adaptativa; la administración oral a ratas y ratones estimula la secreción de factores de inmunidad. En ratas, estimula la secreción intestinal de IgA secretora (IgA-s) y de los componentes secretores de las inmu-noglobulinas.42 Un efecto similar fue obser-vado también en ratones en una prueba de exposición a toxina A de C. difficile.23 En otro estudio, que comparó la respuesta inmune en ratones libres de patógenos monoasocia-dos con el probiótico frente a ratones libres de patógenos no asociados, se demostró que la levadura es capaz de elevar la secreción de factores inmunes en la mucosa intestinal que protegen al huésped frente a los patógenos entéricos.43

Efecto trófico sobre la mucosa intestinal

En ratas, la administración oral de la prepa-ración liofilizada de S. boulardii estimula las enzimas de la membrana del borde en cepi-llo intestinal (BBM) incluyendo las enzimas lactasa, sacarasa-isomaltasa, glucoamilasa maltasa y, α-trehalasa42 que favorecen la re-cuperación de los procesos de la digestión. Además, mejora la síntesis intestinal de los receptores de inmunoglobulinas poliméricas

Figura 2. Representación gráfica ilustrativa del potencial mecanismo de acción celular de S. boulardii (S.b.) en estados infec-ciosos inflamatorios: las toxinas de Clostridium difficile o las bacterias patógenicas (EPEC y EHEC) activan las vías MAPK, ERK 1⁄2 y p38, así como NF-kB (p65⁄p50) llevando a la transcripción de los genes proinflamatorios, tales como IL-8 que pro-mueven la inflamación. S. boulardii produce un factor o diferentes factores que inhiben estas vías de señalización posiblemente bloqueando la secreción de citocinas proinflamatorias y reduciendo la diarrea inflamatoria (modificado de Pothoulakis, 2009).

La S. boulardii interfiere con la patógenesis de la enfermedad inflamatoria intestinal


farmacoterapia

(pIgR) y la secreción de IgA-s44 y de trans-portadores, tales como el cotransportador in-testinal sodio/glucosa (SGLT1), con un au-mento de la captación de glucosa por las ve-sículas de la BBM.45

Los efectos tróficos están mediados por la estimulación directa (o indirecta) asociada a la liberación endoluminal de varias sustan-cias (enzimas, proteínas, lípidos, poliaminas, etc.) El mecanismo de estimulación celular o del receptor implicado es desconocido, pero la etapa final de estimulación celular podría ser la cascada MAPK con fosforilación a tra-vés de los factores de transcripción intranu-cleares ERK1 y ERK2 que inician la expre-sión génica. Junto con la captación por las microvellosidades de poliaminas endolumi-nales liberadas por la levadura, el factor de S. boulardii que inicia los efectos tróficos sigue siendo en gran medida desconocido.46

Perfil farmacocinético

S. boulardii resiste la acidez gástrica y la pro-teinólisis y alcanza rápidamente concentra-ciones elevadas en el tracto gastrointestinal que se mantienen en niveles constantes. En ratones gnotobióticos (flora controlada y co-nocida) S. boulardii se elimina en unos cuan-tos días, indicando que, en caso de que exista flora normal, no se instala en el tracto gastro-intestinal.48 En animales agénicos (estériles), una dosis única de S. boulardii se establece y persiste en el tubo digestivo pero con con-centraciones inferiores (5 x 107 células/g de heces) a las de los microorganismos autóc-tonos de la flora dominante (109 a 1010), de-mostrando su capacidad de adaptación a las condiciones fisicoquímicas del medio intes-tinal. 47

En voluntarios sanos, con una dosis única oral de 1 g de S. boulardii, el tiempo hasta lo-grar la concentración máxima en heces fue de 36-60 horas, y el tiempo necesario hasta concentraciones por debajo de los niveles de-tectables de 2-5 días. La recuperación media (células viables en heces) de S. boulardii fue de 0,12 ± 0,04%. En administración diaria a ra-tas (0,8 g/kg por vía oral), el estado de equi-librio de eliminación se alcanzó a las 72-120 h. Con dosis entre 100 mg y 1 g de S. boular-dii, dos veces al día, las concentraciones ob-servadas se situaron entre 3,6x107 y 8,6x108 ufc (unidades formadoras de colonias).49

Al igual que en ratas, en seres humanos la tasa media de recuperación en heces (células vivas) fue un 0,2% de la dosis ingerida. Cu-riosamente, la concentración en heces de S. boulardii fue significativamente mayor al ad-

ministrar conjuntamente antibióticos activos frente a anaerobios e inactivos contra leva-duras. En voluntarios sanos que recibieron 0,5 g de ampicilina dos veces al día, duran-te 8 días, junto con 1-3 g/día de S. boulardii, se produjo un aumento de células vivas de S. boulardii y la tasa media de recuperación en heces aumentó del 0,2% (sin ampicilina) al 0,43%.49

En un ensayo clínico con pacientes afectos de infección recurrente asociada a C. difficile y tratados con antibioterapia estándar (10 días) más S. boulardii (1 g/día) durante 28 días, los pacientes que no presentaron recaídas poste-riores al tratamiento tenían una concentración fecal media de células viables de levadura superior (1 x 106 células/g) a la observada en los pacientes que sí presentaron recaída (2,5 x 104/g). Esta diferencia sugiere una relación entre la concentración en heces de S. boulardii y la actividad terapéutica del medicamento.50

Usos terapéuticos. Evidencia de eficacia

En los últimos años se ha observado un in-cremento de los potenciales beneficios aso-ciados al empleo de probióticos; sin em-bargo, no es tan numeroso el número de ensayos clínicos que confirmen su eficacia y seguridad. En el caso de S. boulardii, exis-ten suficientes ensayos clínicos, metodoló-gicamente correctos, así como meta-análisis o revisiones sistemáticas que confirman su aplicación terapéutica o profiláctica en dife-rentes patologías gastrointestinales que pro-vocan diarrea. Por ello la Guía Práctica Clí-nica de la Gastroenteritis Aguda en el niño avalada por la SEGHNP y la SEIP recomien-dan S.Boulardii con nivel de evidencia Ia en el tratamiento de la GEA en el niño109. A continuación se describen las características principales de los estudios efectuados con S. boulardii en diferentes enfermedades gastro-intestinales.

Gastroenteritis aguda en niños

La gastroenteritis aguda se define, en gene-ral, como una disminución de la consisten-cia de las heces o un aumento de la frecuen-cia de las deposiciones (normalmente ≥ 3 en 24 horas), con o sin fiebre o vómitos. Se tra-ta de un problema extremadamente frecuen-te en la infancia (sobre todo en los tres pri-meros años de vida), cuya intensidad guar-da relación con la etiología más que con la edad, siendo el rotavirus el responsable de la mayoría de los casos graves. Generalmente no son necesarios estudios microbiológicos

Los probióticos estimulan la inmunidad del huésped, tanto la natural o innata como la adaptativa o adquirida

La S. boulardiiresiste la acidez gástrica y alcanza niveles elevados y constantes en el tracto gastroin-testinal


farmacoterapia

Figura 3. Diferencia de medias ponderada sobre la duración de la diarrea entre S. boulardii y el grupo control (días). Los valores negativos indican que la duración de la diarrea fue menor en el grupo de S. boulardii que en el grupo de control (Modificado de Szajewska& Skórka63).

y la rehidratación es el tratamiento funda-mental, debiendo aplicarse lo antes posible. No hay que interrumpir la alimentación ha-bitual y los fármacos no suelen ser necesa-rios; sin embargo, algunos probióticos, como S. boulardii disminuyen la duración y la in-tensidad de los síntomas.51

Desde mediados de los años 80, varias series de casos, estudios prospectivos y ensayos controlados y aleatorizados han evaluado la eficacia de S. boulardii en el tratamiento de la diarrea aguda asociada a la gastroenteritis en niños.52 En 2007, un meta-análisis53 evaluó la eficacia de S. boulardii (250 a 600 mg/día du-rante 4-6 días) en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa en el niño. Se incluyeron cinco ensayos clínicos54-58 aleatorizados, con-trolados con placebo o no intervención (619 pacientes). Cuatro estudios analizaron la du-ración de la diarrea como variable principal y S. boulardii demostró su reducción significa-tiva. Los datos combinados proporcionaron una diferencia de medias ponderadas de -1,1 días de duración de la diarrea (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -1,3 a -0,8). Ade-más, a partir de los estudios incluidos, tam-bién se documentó una reducción del riesgo de diarrea con duración superior a 7 días y de la duración de la estancia hospitalaria.Un ensayo clínico posterior, que compara-ba la eficacia de cinco preparados probióti-cos (cepa GG de L. rhamnosus; S. boulardii; B. clausii; mezcla de L. delbrueckii var bulgaricus, S. thermophilus, L. acidophilus y B. bifidum; o E. faecium SF68) asociados a una solución de rehidratación oral (SRO), en niños de entre 3 y 36 meses (n = 561), no encontró diferencias significativas entre los probióticos.59

Otro estudio realizado en 100 niños hospita-lizados por diarrea aguda, mostró que el tra-

tamiento con S. boulardii durante 5 días re-duce la duración media de la diarrea, la fre-cuencia del número de heces y normaliza la consistencia de las heces.60

En otro meta-análisis más reciente59 se inclu-yeron 9 ensayos clínicos (1117 pacientes de entre 2 meses y 12 años de edad) 54-62, con una duración de entre 5 y 7 días y unas dosis dia-rias de entre 250 y 750 mg. Para el análisis conjunto se incluyeron siete de los estudios54-

59,60,62 (944 participantes) y se encontró una reducción de la duración de la diarrea (di-ferencia de las medias ponderadas) de -1,1 días [IC 95%: -1,6 a -0,5] para el tratamiento con S. boulardii frente a placebo63 (figura 3).

Diarrea infecciosa aguda

Según la Organización Mundial de la Sa-lud (OMS) la diarrea se define como tres o más deposiciones blandas o líquidas en un período de 24 horas. La diarrea es aguda si la enfermedad comenzó menos de 14 días antes, y persistente si el episodio lleva 14días de duración o más.64 En este apartado se incluyen aquellas diarreas infecciosas no en-cuadradas en otros apartados específicos de esta revisión, en particular, las diarreas agu-das infecciosas en adultos; en esta población existen menos estudios que en población pe-diátrica. En un ensayo clínico doble ciego y controla-do con placebo con 92 pacientes adultos con diarrea aguda, tras 48 horas de tratamiento, la administración de S. boulardii redujo de forma significativa la sintomatología diarrei-ca evaluada por el número y consistencia de las heces. 65

El Grupo Cochrane de Enfermedades Infec-ciosas realizó una revisión sistemática para

Con la S. boulardii se han realizado varios ensayos clínicos de buena factura, que confirman su eficacia profiláctica en procesos gastroin-testinales que producen diarrea


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evaluar los efectos de los probióticos (inclui-do S. boulardii) en la diarrea infecciosa, tan-to de adultos como de niños66. Los criterios de selección incluyeron ensayos controlados y aleatorizados que compararan un agente probiótico específico con placebo o ningún probiótico, en personas con diarrea aguda probada o supuestamente causada por un agente infeccioso. Veintitrés estudios cum-plieron los criterios, con un total de 1917 par-ticipantes, principalmente de países con ta-sas bajas de mortalidad general. Los probió-ticos redujeron un tercio el riesgo de diarrea a los tres días (riesgo relativo [RR] 0,66; IC 95%: 0,55 a 0,77) y la duración media de la diarrea en 30,5 horas (IC 95%: 18,5 a 42,5 ho-ras).

Diarrea del viajero

La diarrea del viajero es el trastorno más fre-cuente encontrado en personas que viajan de zonas de bajo riesgo a regiones en vías de desarrollo donde la infección entérica es hi-perendémica. En el 80% de los casos los pa-tógenos identificado son E. coli enterotoxigéni-ca, Shigella y Salmonella.67

Un ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo evaluó el efecto de S. boulardii en 1.016 viajeros. El tratamiento se inició 5 días antes del viaje y se mantuvo durante todo el viaje. La incidencia de diarrea del viajero fue del 39,1% en el grupo placebo, del 34,4% en

el grupo tratado con 250 mg/día de S. boular-dii (p = 0,019 frente a placebo), y del 28,7% en el grupo de 1000 mg/día (p = 0,005).68 En un meta-análisis se concluyó que S. boular-dii prevenía de forma significativa la diarrea del viajero.69

Profilaxis y tratamiento de la diarrea asociada a antibióticos

La diarrea asociada a antibióticos (DAA) es aquella diarrea que no tiene otra explicación y que se produce en asociación con la ad-ministración de antibióticos.70 La infección por C. difficile causa el 10-20% de las DAA y el 95% de las colitis pseudomembrano-sas. Otros organismos infecciosos que pue-den causar DAA incluyen C. perfringens, S. aureus, K. oxytoca, algunas especies de Can-dida y especies de Salmonella. Entre las me-didas para prevenir la DAA se encuentra el empleo de probióticos. Existen varios en-sayos clínicos que evalúan la eficacia pre-ventiva de S. boulardii en la DAA 71-75 y va-rios meta-análisis llevados a cabo, bien con S. boulardii únicamente 76, bien con todos los probióticos en general 78, que concluyen que S. boulardii es eficaz en la prevención de la DAA tanto en niños como en adultos. En un meta-análisis que incluía 5 ensayos clínicos controlados y aleatorizados, el tra-tamiento con S. boulardii frente a placebo redujo el riesgo de DAA de 17,2% a 6,7%

Figura 4. Representación gráfica del riesgo relativo de diarrea asociada a antibióticos en pacientes tratados con S. boulardii en comparación con placebo. Meta-análisis realizado por el método de efectos aleatorios (Modificado de Szajewska & Mrukowicz76).

La S.boulardii es eficaz en la prevención de la diarrea asociada a antibióticos, tanto en niños como en adultos


farmacoterapia

(RR: 0,43, IC 95%: 0,23-0,78) (figura 4). El número necesario a tratar (NNT) para pre-venir un caso de DAA fue de 10 (IC 95%: 7-16). El grupo Cochrane realizó otra revisión sis-temática de probióticos para uso en la pre-vención de la DAA en niños. Se incluye-ron 10 estudios (tres de ellos con S. boular-dii) 75,79,80 y el análisis por protocolo reveló un reducción significativa de la incidencia de diarrea con los probióticos (RR = 0,49; IC 95%: 0,32-0,74), aunque no alcanzó la significación estadística en el análisis por separado de los estudios con S. boulardii (RR = 0,45; IC 95%: 0,14-1,48) (figura 5).81

Enfermedad recurrente asociada a Clostridium difficile

El C. difficile es un bacilo grampositivo anaerobio, capaz de producir exotoxinas, que con frecuencia se comporta como un saprofito del colon, pero puede ser el agen-te causal de cuadros diarreicos, de inten-sidad variable, relacionados con la admi-nistración de antimicrobianos. En el colon, las alteraciones morfológicas que produce varían desde una apariencia normal hasta imágenes de colitis inespecífica o, en sus formas más extremas, lesiones pseudo-membranosas consideradas patognomó-nicas de esta entidad.Existe evidencia científica de su eficacia en múltiples recurrencias de colitis pseu-domembranosa por C. diffjcile asociada a vancomicina,82 en niños (media de edad de 8 meses)83 en 124 pacientes tratados con antibióticos y S. boulardii84, y combinado con vancomicina a dosis altas85.

En un meta-análisis78 comparativo de la eficacia de los probióticos (S. boulardii, L. rhamnosus GG y mezcla de probióticos) en la prevención de la DAA y el tratamiento de la enfermedad por C. difficile, los autores concluyeron que los tres tipos de probió-ticos reducían significativamente la DAA pero sólo S. boulardii demostró ser eficaz en la enfermedad asociada a C. difficile.En una revisión sistemática se observó un beneficio estadísticamente significati-vo para S. boulardii combinado con anti-bióticos 84; los pacientes que recibieron S. boulardii tuvieron significativamente me-nos probabilidad que los que recibieron placebo de experimentar recurrencia de diarrea por C. difficile (RR 0,59; IC 95%: 0,35-0,98).86

Diarrea asociada a nutrición enteral

La diarrea es una complicación frecuente en pacientes críticos que reciben nutrición enteral y la adición de S. boulardii a los su-plementos nutricionales que se adminis-tran a los pacientes que reciben este tipo de nutrición puede disminuir su incidencia. Un estudio encontró una reducción del 50% del número de días con diarrea en pacientes hospitalizados en una unidad de cuidados intensivos.87 Otro estudio en pacientes que-mados con nutrición enteral, mostró una reducción de los días con diarrea y una me-joría significativa de la tolerancia gastroin-testinal a la nutrición enteral.88 En otro en-sayo clínico controlado con placebo, el tra-tamiento con S. boulardii redujo el porcenta-je medio de días con diarrea, especialmente en los pacientes con alto riesgo de diarrea89.

Figura 5. Representación gráfica del riesgo relativo de diarrea asociada a antibióticos en niños tratados con S. boulardii en comparación con el grupo control (placebo, activo o sin tratamiento). (Modificado de Johnston, 2008 81).


farmacoterapia

El uso profiláctico de S. boulardii en prema-turos redujo la media logarítmica de uni-dades formadoras de colonias/gramo de heces de E. coli y enterococos y aumentó el número de bifidobacterias beneficiosas y estafilococos en heces.90

Enteropatía asociada al SIDA

En un estudio abierto de 17 pacientes con SIDA con diarrea crónica, 3 g/día de S. boulardii durante 15 días ejerció un efecto antidiarreico muy marcado, con reducción del número diario de deposiciones.91 En un estudio controlado con placebo la admi-nistración de S. boulardii (3 g/día) duran-te una semana (n= 35) redujo la incidencia de diarrea. Tras 7 días de tratamiento, el 61% de los pacientes estaban libres de dia-rrea en comparación con el 12% del grupo placebo. El número, peso y volumen feca-les, el dolor abdominal, el peso corporal y el índice de Karnofsky también mejoraron de forma significativa.92

Enfermedad inflamatoria intestinal crónica

La EII (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) se caracteriza por un curso cróni-co en el que las fases de remisión, de dura-ción variable, son interrumpidas por epi-sodios agudos. Se caracteriza por una res-puesta inmune anormal de la mucosa en la que factores microbianos y anomalías de las células epiteliales pueden facilitar esta respuesta inflamatoria.93-94

En tres estudios se ha encontrado que S. boulardii asociado a la terapia convencio-nal (mesalazina o sulfasalazina) mejora la sintomatología en pacientes con enferme-dad de Crohn de moderada actividad 95, 96 y en pacientes con brote de colitis ulcerosa izquierda de leve a moderada.97

Otros usos terapéuticosSíndrome de intestino irritable. En un es-tudio controlado con placebo en pacien-tes con episodios de diarrea, el uso de S. boulardii redujo el número diario de depo-siciones y mejoró la consistencia de las he-ces.98 Por el contrario, otro ensayo clínico de diseño similar no observó diferencias con respecto a placebo.99

Infección por Helicobacter pylori. S. boular-dii es un tratamiento eficaz y seguro para la prevención de la diarrea asociada a an-tibióticos cuando se administra concomi-tantemente a pacientes que reciben trata-

miento erradicador de H. pylori.100,101 pue-de mejorar las molestias epigástricas, dia-rrea asociada y tolerabilidad al tratamien-to antibiótico anti-H. pylori.102

En niños, S. boulardii con inulina puede ser una alternativa útil para interferir con la colonización por H. pylori en niños asinto-máticos que no requieren tratamiento erra-dicador, o en aquellos que no pueden ser tratados con antibióticos 103 y, puede redu-cir la incidencia de efectos adversos aso-ciados a la triple terapia (omeprazol, clari-tromicina y amoxicilina)104.

Amebiasis intestinal aguda. En un ensa-yo clínico aleatorizado y doble ciego con 57 pacientes afectos de amebiasis intesti-nal aguda, la adición de S. boulardii al tra-tamiento antimicrobiano habitual (metro-nidazol e iodoquinol) parece disminuir la duración de los síntomas clínicos.105

Seguridad de uso

S. boulardii liofilizado es un medicamento bien tolerado en las condiciones habitua-les de uso y no se han descrito aconteci-mientos adversos en los estudios realiza-dos. El riesgo más importante lo constitu-ye la infección sistémica o fungemia. Es-tudios epidemiológicos han sugerido una baja tasa de infección, oscilando entre 0.05 y 0.4%.52. Se han descrito unos 40 casos de fungemia posiblemente relacionada con el uso de este probiótico, la mayoría de ellos en los años 90.106

Los casos documentados de fungemia es-tuvieron, en general, asociados a un caté-ter venoso central.107 Las fungemias cedie-ron espontáneamente al suspender el pro-ducto, o bien por acción del tratamiento antifúngico; en ciertos casos fue necesaria la retirada del catéter venoso central. La colonización del catéter venoso central du-rante la manipulación parece ser el meca-nismo etiopatogénico más probable; este hecho motiva que se desaconseje la admi-nistración de S. boulardii en pacientes por-tadores de un catéter venoso central.107,108

CONClUsIONes

En los últimos años se han descubierto nuevos mecanismos de acción de S. boular-dii que explican mejor su mecanismo de acción en enfermedades gastrointestina-les en las que ya era conocida su efectivi-dad, y abren nuevas vías terapéuticas para enfermedades gastrointestinales inflama-torias. S. boulardii es un probiótico que se


farmacoterapia

comporta como la flora normal del in-testino sano y con la ventaja, respecto a otros probióticos bacterianos, de su resis-tencia natural a la acción de los antimi-crobianos. La acción farmacológica de S. boulardii incluye liberación in vivo de sus-tancias que inhiben ciertas toxinas bacte-rianas y/o sus efectos patógenos, efectos tróficos, antisecretores, inmunomodula-dores y una acción antiinflamatoria, des-tacando su interferencia en la patogéne-sis de la EII.

Existe suficiente evidencia científica ba-sada en ensayos clínicos controlados con placebo y meta-análisis en varias enfer-medades gastrointestinales. Su eficacia clínica se ha demostrado claramente en la prevención de la diarrea asociada a an-tibióticos y en el tratamiento de la enfer-medad recurrente asociada a C. difficile. También ha demostrado beneficio como adyuvante en el tratamiento de la gas-troenteritis aguda en niños y, existen es-tudios que evidencian su eficacia en caso de diarrea asociada a nutrición enteral o SIDA, como adyuvante al tratamiento de la EII y un efecto beneficioso sobre la to-lerabilidad del tratamiento erradicador de pacientes con infección por H. pylori.

ResUmeN

Saccharomyces boulardii es una levadu-ra natural no modificada genéticamen-te que se utiliza liofilizada como un me-dicamento probiótico. S. boulardii resiste la acidez gástrica y alcanza rápidamen-

te concentraciones elevadas en el trac-to gastrointestinal que se mantienen en niveles constantes mientras se continúe su administración. En varios estudios ex-perimentales se ha demostrado que ejer-ce varios efectos beneficiosos a nivel del tracto digestivo como: modificación en la célula huésped de las vías de señali-zación implicadas en la respuesta pro-inflamatoria y en la secreción hidroelec-trolítica, estimulación de las defensas in-munitarias del huésped, neutralización de toxinas bacterianas, disminución de la adherencia de las bacterias a las célu-las epiteliales intestinales, mantenimien-to de la permeabilidad de la membrana e inhibición de la traslocación de los pa-tógenos.El principal objetivo de esta revisión es resumir la evidencia científica relativa a la eficacia y seguridad de S. boulardii en las enfermedades gastrointestinales. Di-ferentes ensayos clínicos controlados y algunos meta-análisis han demostrado la eficacia de S. boulardii en la prevención o tratamiento de varios trastornos intesti-nales que incluyen gastroenteritis aguda en niños, diarrea infecciosa aguda, dia-rrea del viajero, diarrea asociada a anti-bióticos, enfermedad recurrente asocia-da a Clostridium difficile, diarrea asociada a nutrición enteral, enteropatía asociada al SIDA, recurrencias de la enfermedad inflamatoria intestinal, y erradicación de la infección por Helicobacter pylori.En cuanto a la seguridad, S. boulardii lio-filizada es un medicamento bien tolera-do en las condiciones habituales de uso.

BACTERIA

Presencia en la flora intestinal humana 99% <1%

Impedimento estérico

Sí No

1 μm 10 μm

Sí No

Peptidoglicano, LPS (Gram-nega-tivo), ALT (Gram-positivo)

Respuesta inmunológica a través de RTTs, receptores de lectina

Diferentes lugares de acción en el tracto gastrointestinal

Eficacia en combinación con antibioticoterapia

Probabilidad de transferencia de genes de resitencia a los

antibióticos

Quitina, manosa (FPM, FLM), glucano

6.5–7.510–80

4.5–6.520–30

Destrucción por los antibióticos

Tamaño celular

Transmisión de material genético(ej: resistencia a los antibióticos)

Pared celular

LPS = lipopolisacárido; ALT = ácido lipoteicoico; FPM = fosfopeptidomanano; FLM = fosfolipomanano; RTT= Receptor tipo Toll

Condiciones de crecimiento óptimas:

pHTemperatura

LEVADURA CONSECUENCIA

Tabla 1. Principales diferencias entre levaduras y bacterias y sus consecuencias como probióticos (modificado de Czerucka, 2007).

El ejemplo de la eficacia de la levadura Saccha-somyces boulardii ilustra la utilidad de los probióticos en la infecciones del tracto gastro-intestinal


farmacoterapia

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ACTUALIDAD EN TORNO AL MEDICAMENTO


Resumen

Todas las administraciones sanitarias están redoblando sus esfuerzos por avanzar en po-líticas dirigidas a lograr una prescripción efi-ciente en el marco del uso racional del medica-mento. Estas iniciativas incluyen, entre otras, la llamada “prescripción por principio activo”, al considerar que puede ser una herramien-ta útil para lograr ese objetivo. Sin embargo la respuesta no es tan fácil como aparentemen-te podría parecer, dados los diferentes aspec-tos derivados tanto de la aplicación práctica de la definición de “uso racional del medicamen-to” como de la prescripción por principio acti-vo. De otra parte, el llamado “uso racional del medicamento”, tal y como fue propuesto por la OMS presenta algunas disfunciones, al consi-derar al paciente como un sujeto pasivo en la atención sanitaria y, en particular, en la presta-ción farmacéutica.

Finalmente, en el caso del Sistema Nacional de Salud español y, considerando las caracte-rísticas del mercado farmacéutico y los meca-nismos de regulación de la oferta farmacéuti-ca pública (especialmente la existencia de un sistema de precios de referencia) así como las ventajas y las limitaciones de la prescripción por principio activo generalizada cabe concluir que esta modalidad de prescripción no parece ser una herramienta adecuada para impulsar el uso racional del medicamento ni el avance ha-cia un uso responsable de los medicamentos.

IntRoduccIón

Con el objetivo de avanzar en el uso racional del medicamento, las diferentes administracio-nes sanitarias públicas vienen desarrollando desde hace años distintas iniciativas que inclu-yen, entre otras medidas, políticas de fomento

de la prescripción de genéricos y políticas diri-gidas a impulsar la prescripción por principio activo. En el caso de la “prescripción por prin-cipio activo” hay que valorar las ventajas y li-mitaciones de esta modalidad de prescripción y su posible aplicación como herramienta para el “uso racional del medicamento”.

La OMS ha dedicado importantes esfuerzos a analizar tanto las políticas y estrategias más efectivas para impulsar el uso racional de los medicamentos como a diseñar indicadores que permitan evaluar los posibles avances en este objetivo1. En este sentido parece conveniente puntualizar que la OMS no recomienda exac-tamente “la prescripción por principio activo”, si no la prescripción de genéricos, o por nom-bre genérico, de los medicamentos esenciales2, entendiendo como “medicamentos esenciales” aquellos que “satisfacen las necesidades de atención sanitaria prioritaria de la población”3.

En consonancia con lo anterior entre los indi-cadores de evaluación del uso racional del me-dicamento difundidos por la OMS/INRUD1 se incluyen el porcentaje de medicamentos receta-dos por su nombre genérico (indicador de receta-do) y la disponibilidad de una lista o formulario de medicamentos esenciales (indicador de estableci-miento).

uso RAcIonAL deL medIcAmento versus uso ResPonsABLe deL medIcAmento

uso racional del medicamento

Es bien conocida la definición adoptada en la Conferencia de Expertos sobre Uso Racional de los Medicamentos (Nairobi, 1985), según la cual se entiende por uso racional del medica-

Uso racional de los medicamentos versus uso responsable de los medicamentos y prescripción por principio activo

José-Ramón LUIS-YAGÜE SÁNCHEZ

José-Ramón LUIS-YAGÜE SÁNCHEZDirector de Relaciones con CCAA.Empresa: FARMAINDUSTRIADirección: C/ Serrano 116, 28006 MADRIDE-mail: [email protected]

Coordinado por Teresa TejerinaCatedrática de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Complutense 28040 Madrid Tef/Fax:. + 34913941476

actualidad en torno al medicamento


mento cuando “los pacientes reciben la medica-ción adecuada a sus necesidades clínicas, en las do-sis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un periodo de tiempo adecuado y al menor coste posible”. Esta definición fue suscrita por la Asamblea Mundial de la Salud en su reso-lución WHA39.27, relativa a la estrategia revi-sada de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en materia de medicamentos, y en su resolución WHA54.11, referente a la estrategia farmacéutica.

Es indudable que el posicionamiento de un organismo internacional e independiente, co-mo la OMS, sobre esta materia ha supuesto un punto de reflexión y un referente para los enfoques en las políticas farmacéuticas de los sistemas sanitarios. Sin embargo, no cabe des-conocer que la definición adoptada en 1985 pa-rece que ha quedado superada, dado el papel central que tiene el paciente en los sistemas sa-nitarios desarrollados, como es el español.

En efecto, según esta definición usar racio-nalmente los medicamentos significa que “los pacientes reciben fármacos apropiados para sus necesidades clínicas, a dosis ajustadas a su situación particular, durante un periodo ade-cuado de tiempo y al mínimo coste posible pa-ra ellos y para la comunidad”.

Ahora bien, un sencillo análisis del termino “reciben” de esta definición nos permite com-probar que plantea diversas cuestiones. De una parte, implica el compromiso de las au-toridades sanitarias de poner a disposición de los pacientes los medicamentos necesarios pa-ra atender las necesidades de salud de su po-blación. De otra parte, implica también el com-promiso de los médicos de hacer un uso ade-cuado de este arsenal terapéutico, teniendo en cuenta tanto las circunstancias clínicas de su paciente como los aspectos de coste.

Pero junto a lo anterior, no cabe desconocer que la palabra “reciben” sitúa al paciente en una posición pasiva, de mero receptor de la medicación que se le prescribe y dispensa, lo que supone no tomar en consideración sus po-sibles preferencias o circunstancias, tanto per-sonales como familiares.

uso Responsable del medicamento

Por ello, comienza a apuntarse el concepto de “Uso Responsable de los Medicamentos”, sin duda más amplio que el de “uso racional del medicamento”, y que está en consonancia

con los avances en los derechos y deberes de los pacientes en su relación con el sistema sa-nitario, en la medida que implica un reconoci-miento de su soberanía, como actor central del proceso asistencial, así como el compromiso activo del paciente y por extensión de toda la sociedad en la utilización adecuada de los me-dicamentos.

Este nuevo planteamiento parece acorde con los actuales derechos de los pacientes y usua-rios en su relación con el sistema sanitario que, en el caso del Sistema Nacional de Salud espa-ñol, aparecen recogidos en primer lugar en la Ley 14/1986, de 25 de abril, General de Sanidad y que han sido objeto de un desarrollo más amplio en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del pacien-te y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica.

En concreto, el artículo 2.3 de esta ley esta-blece el derecho del paciente a decidir libre-mente, después de recibir la información ade-cuada, entre las opciones clínicas disponibles. A este respecto cabe señalar que esta elección debe entenderse que incluye también el trata-miento farmacéutico, toda vez que el mismo forma parte de la actuación clínica que desa-rrolla el profesional sanitario.

En contraposición al “uso racional”, en el que el paciente es un sujeto pasivo -recibe los me-dicamentos -en el “uso responsable” el pacien-te es el centro de la atención sanitaria, adop-tando una actitud activa y participativa en el todo el proceso asistencial y, en concreto, en su tratamiento farmacológico.

Así, podríamos convenir que “Uso Respon-sable de los Medicamentos” incluye:

· Una prescripción eficiente, segura y de cali-dad, apropiada para las necesidades clínicas del paciente, que toma en consideración sus circunstancias personales e incluso cultura-les.

· Un adecuado cumplimiento terapéutico por parte del paciente, de acuerdo con las dosis y duración prescrita por el médico.

· La correcta conservación de los medicamen-tos durante el tiempo de duración del trata-miento.

· La adecuada eliminación del medicamento no utilizado o de los posibles restos no con-sumidos.

Usar racionalmente los medicamentos significa que “los pacientes reciben fármacos apropiados para sus necesidades clínicas, a dosis ajustadas a su situación particular, durante un periodo adecuado de tiempo y al mínimo coste posible para ellos y para la comunidad”. Organización Mundial de la Salud (OMS) resoluciones WHA39.27 y WHA54.11.



“Uso Responsable de los Medicamentos” implica, también, valorar la importancia sani-taria, económica, social y el esfuerzo científico e industrial que hay en los medicamentos.

· Importancia sanitaria, por que los medica-mentos contribuyen decisivamente a la cura-ción de muchas enfermedades. O cuando me-nos al alivio de sus síntomas.

· Importancia económica, por el coste que re-presentan para el paciente y para toda la so-ciedad.

· Importancia social, por que están accesibles para todos los pacientes que los necesitan.

· Y, además, detrás de cada medicamento hay un considerable esfuerzo científico y de inves-tigación de muchos profesionales.

A lo anterior podría añadirse que “Uso Res-ponsable del Medicamento” hace referencia también a:

· Utilizar los medicamentos para las enferme-dades o problemas de salud indicados por el médico.

· Utilizarlos en las dosis y durante el tiempo indicado por el médico.

· A conservar los medicamentos prescritos en las condiciones adecuadas, durante el tiempo de duración del tratamiento.

· A no utilizar medicamentos, salvo prescrip-ción facultativa. No “automedicarse”.

· A no acumular medicamentos innecesaria-mente en el domicilio.

· A llevar el adecuado control de las caducida-des de los medicamentos para síntomas meno-res de los “botiquines familiares”.

· A eliminar de la forma adecuada los restos de medicamentos no consumidos.

LA PRescRIPcIón PoR PRIncIPIo ActIVo

Como es sabido la prescripción por principio activo (en adelante PPA), es aquella modalidad de prescripción en la que el profesional sani-tario habilitado para esta actividad no indica en la receta médica u orden de tratamiento el

medicamento concreto que debe ser dispensa-do o administrado al paciente, señalando úni-camente el principio activo del mismo, forma farmacéutica, vía de administración y dosifi-cación. A partir de esta prescripción, que po-dríamos llamar “indefinida”, el farmacéutico dispensa, a su criterio, el medicamento que responde a los criterios generales contenidos en la receta. Este tipo de prescripción plan-tea dos situaciones claramente diferenciadas, en función de que existan o no medicamen-tos genéricos del principio activo prescrito. En el primer caso, es decir cuando existen me-dicamentos genéricos, la bioequivalencia con el medicamento original está asegurada, cir-cunstancia que no se da cuando se trata de medicamentos que aún estando formulados con el mismo principio activo no han demos-trado, mediante los ensayos clínicos corres-pondientes, su equivalencia terapéutica.

Una vez señalado lo anterior cabe añadir que la prescripción por principio activo no es algo nuevo. Desde el año 1984 aparece recogi-da en la normativa, en concreto en el artícu-lo 7.3.b) del Real Decreto 1910/1984, de 26 de septiembre, por el que se regula la receta mé-dica. Igualmente se contemplaba esta modali-dad de prescripción en la extinta ley 25/1990 del medicamento. Ha sido a raíz de la actual Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sa-nitarios, cuando la prescripción por principio activo ha surgido con fuerza, encontrando un nuevo apoyo legal en el artículo 85 de la ley, que textualmente dice:

Las Administraciones Sanitarias fomentarán la prescripción de los medicamentos identificados por su principio activo en la receta médica.

En los casos en los que el prescriptor indique en la receta simplemente un principio activo, el farma-céutico dispensará el medicamento que tenga me-nor precio y, en caso de igualdad de precio, el gené-rico, si lo hubiera.

consideraciones sobre la prescripción por principio activo (PPA)

La prescripción por principio activo tiene al-gunos elementos que la hacen atractiva que, en todo caso, parece conveniente matizar. Así, generalmente se acepta que la PPA:

· Sigue las recomendaciones de organismos inter-nacionales independientes. Como se ha hecho

“Uso Responsable de los Medicamentos”, sin duda es un concepto más amplio que el de “uso racional del medicamento”, y que está en consonancia con los avances en los derechos y deberes de los pacientes



referencia anteriormente, la OMS a través de distintos documentos técnicos viene recomen-dando la prescripción de genéricos o por nom-bre genérico en medicamentos esenciales. De-be hacerse notar la diferencia entre “prescrip-ción por principio activo” y la “prescripción de genéricos o por nombre genérico en medi-camentos esenciales”.

· Prescribir por “principio activo es llamar a los medicamentos por su nombre. La cuestión que subyace en esta afirmación puede dar lugar a diferentes respuestas. En efecto, ¿cuál es el nombre de un medicamento? ¿El código, ge-neralmente alfanumérico, que inicialmente le asignó el laboratorio propietario del producto, durante las fases de investigación y desarrollo del medicamento? ¿El de fantasía, con el que el laboratorio propietario registra y comercializa el medicamento? ¿El que se le asigna en base a los criterios establecidos al respecto por la Organización Mundial de la Salud de acuerdo con directrices para la denominación de sus-tancias farmacéuticas de las guías4? ¿O aquel por el que le reconocen los profesionales sani-tarios y los pacientes? Puede haber respuestas para todos los gustos, pero quizás lo más re-levante no sea contestar a esta cuestión. Lla-mar a las cosas por su nombre implica que no hay lugar a confusiones, que cuando oímos ese “nombre” identificamos claramente a lo que nos estamos refiriendo. Sin embargo, en el ámbito de la dispensación de medicamentos y pensando en el paciente, no hay nada tan ale-jado de esta identificación inequívoca como la indefinición que subyace en la PPA. Hoy, por ejemplo, una prescripción por principio activo puede significar para el paciente una caja blan-ca y azul, con comprimidos blancos pero, para ese mismo paciente una segunda dispensación de la misma prescripción, puede significar un embalaje de aspecto diferente y de contenido también distinto. Aunque el principio activo sea el mismo.

· Es una prescripción más simple. En efecto es una ventaja basada en la utilización de un sólo nombre que además, es el utilizado en las pu-blicaciones científicas sobre los medicamentos. Sin embargo, también es cierto que hay cier-tas denominaciones de principios activos que no son fáciles de recordar, lo que puede llevar a confusión, especialmente en los pacientes. Los nombres científicos son generalmente más complicados. Por el contrario el nombre de fan-tasía de un medicamento -la MARCA- siempre es más fácil de recordar, precisamente porque el nombre está pensado y diseñado expresa-mente para ello.

· Asegura la independencia del profesional. Se ar-gumenta que la PPA sitúa al médico al margen de la competencia entre los distintos fabrican-tes de medicamentos con un mismo principio activo, lo que evita la posibilidad de una pro-moción inadecuada. A este respecto hay que poner de manifiesto que la industria farma-céutica radicada en España es uno de los po-cos sectores industriales que se ha impuesto un riguroso código deontológico que prohíbe y sanciona las prácticas promocionales inade-cuadas. En Farmaindustria (Asociación Nacio-nal Empresarial de la Industria Farmacéutica) existe una unidad, que actúa con plena inde-pendencia –Unidad de Supervisión Deontoló-gica- que vela por la más estricta aplicación de este Código. En otro orden de cosas no cabe desconocer que con la PPA es posible que se produzca un deslizamiento de la presión pro-mocional a favor del farmacéutico, dado el pa-pel que le otorga la ley en cuanto a la elección del medicamento a dispensar en los supuestos de PPA.

· Colabora en el control del crecimiento del gasto farmacéutico. A raíz de la actualización del Sis-tema de Precios de Referencia la diferencia de precio entre los medicamentos que comparten un mismo principio activo se ha estrechado hasta prácticamente desaparecer. Incluso hoy pueden encontrarse medicamentos de marca de menor coste que sus genéricos. Por tanto, el ahorro derivado de la prescripción por prin-cipio activo hoy prácticamente no existe, o es tan reducido que habría que valorar si el coste económico, sanitario, social e industrial del fo-mento indiscriminado de la prescripción por principio activo compensa los posibles ahorros en el gasto farmacéutico público. Porque, aun-que no se hayan evaluado estos costes, algunos poco visibles, es evidente que existen.

Frente a estas ventajas, la prescripción por principio activo tiene también algunas limi-taciones:

· Puede suponer un elemento de pérdida de confian-za en la relación médico-paciente. El hecho de que el médico prescriba un determinado medica-mento, que es cambiado por el farmacéutico, por otro diferente, en el momento de la dis-pensación, puede dar lugar a quiebras en la relación de confianza entre medico-paciente. Esto es especialmente significativo en el caso de prescripción por principio activo de medi-camentos en los que no existe genérico. El mé-dico prescribe un medicamento con un nom-bre de fantasía (un nombre “extraño”) que es sustituido por el farmacéutico por otro medi-

En contraposición al “uso racional”, en el que el paciente es un sujeto pasivo -recibe los medicamentos -en el “uso responsable” el paciente es el centro de la atención sanitaria, adoptando una actitud activa y participativa en el todo el proceso asistencial y, en concreto, en su tratamiento farmacológico.



camento, también con un nombre de fantasía (también un “extraño” aunque distinto).

· Puede inducir a confusión en los pacientes. Si se prescribe en la receta indicando solamente el principio activo del medicamento, el pacien-te puede recibir cualquiera de los autorizados con la composición recetada. Y en determina-dos principios activos el número de medica-mentos autorizados es muy elevado.

Cada uno de los medicamentos del mismo principio activo se comercializa en un embala-je distinto, con las cápsulas, tabletas o compri-midos de diferente color y forma. Todas ellas con el mismo contenido en principio activo, pero con apariencias bien diferentes y con ex-cipientes distintos en bastantes casos. Es lógico aceptar que esta falta de biosimilitud o bioapa-riencia puede generar confusión en los pacien-tes, especialmente en ancianos y polimedica-dos, tal y como se ha puesto de manifiesto en diferentes publicaciones científico-médicas5,6.

· Puede producir pérdidas en la adherencia al trata-miento. Estas diferencias en el color, en la for-ma o en el tamaño de los medicamentos pue-den, especialmente en personas ancianas, y si además toman varios medicamentos y pa-decen determinadas enfermedades, llevar a cometer errores en la medicación, a duplicar tratamientos, a prescindir de otros y a dificul-tar, en definitiva, la necesaria adherencia al tratamiento5,6.

· En determinadas enfermedades el efecto te-rapéutico no depende solo del principio activo. El efecto terapéutico de un medicamento es de-bido al efecto farmacológico del principio acti-vo. Sin embargo, en determinadas enfermeda-des, por ejemplo en pacientes con parkinson, epilepsia o esquizofrenia, el mero cambio de envase, forma, tamaño o color, ajeno a la su-pervisión del médico especialista, puede tener consecuencias negativas para el paciente. Tal y como se ha señalado por diferentes profesiona-les sanitarios esta pérdida de eficacia terapéu-tica no se debe al principio activo del medica-mento en sí, sino al efecto del cambio6.

· El medicamento no es solo el principio activo. La eficacia y seguridad de un medicamento de-penden del principio activo, pero también de los excipientes que forman parte de su com-posición. Los excipientes son, por norma ge-neral, inertes. Sin embargo algunos pueden tener un riesgo para determinados pacientes derivado de su alergia a estos productos. El almidón de trigo (que contiene gluten), el as-

partamo, la lactosa y otros 44 excipientes son de declaración obligatoria y el prospecto de los medicamentos deben advertir de sus eventua-les efectos.

· La eficacia de un producto no depende solo del principio activo. Los procesos cinéticos (distri-bución tisular, metabolismo y excreción) se ini-cian una vez que se completado el proceso de absorción del principio activo. Por ello el per-fil de absorción es un factor clave en la eficacia de los medicamentos. En las formulaciones de liberación lenta pueden llegar a condicionar el proceso de eliminación.

· La bioequivalencia es importante. Los medica-mentos con el mismo principio activo, que no han demostrado su bioequivalencia, no son intercambiables. Las copias, al no haber demostrado bioequivalencia no deberían ser tampoco intercambiables con el original.

· Los medicamentos biológicos, incluidos los biotec-nológicos, no son intercambiables. Por su estruc-tura química y las especiales características del proceso de producción no deben ser sustitui-dos sin consentimiento del médico prescriptor, tal y como se ha dispuesto en la normativa dic-tada a este respecto en desarrollo de las previ-siones contenidas en la Ley 29/2006 de garan-tías y uso racional de los medicamentos y pro-ductos sanitarios7.

· Los medicamentos de margen terapéutico estre-cho no son intercambiables. En los medicamentos con esta consideración requieren un cuidado-so control en el seguimiento del tratamiento. El grado de exposición es un factor crítico. Pe-queños cambios en su biodisponibilidad pue-den ser responsables de fracasos en el control de la enfermedad y/o de la aparición de efec-tos adversos7.

· Diferentes formulaciones de un mismo principio activo pueden tener distintos perfiles de liberación. Las formulaciones farmacéuticas se diseñan para asegurar la efectividad clínica o la segu-ridad de uso de un medicamento. Intercambiar productos con perfiles de liberación distintos supone un riesgo para el paciente, o cuando menos pérdidas de efectividad del medica-mento. Las pautas de dosificación deben adap-tarse a estos perfiles de liberación.

· La PPA no favorece la farmacovigilancia. El siste-ma de farmacovigilancia se basa en la notifica-ción de las sospechas de reacciones adversas a un medicamento concreto. Por ello en las noti-ficaciones a través de tarjeta amarilla el profe-

“Uso Responsable de los Medicamentos” implica, también, valorar la importancia sanitaria, económica, social y el esfuerzo científico e industrial que hay en los medicamentos



sional debe identificar el fármaco por el nom-bre completo del medicamento, sea un nombre de fantasía o denominación común junto con la marca comercial o el nombre del laboratorio titular. De lo anterior se deduce que la simple prescripción por principio activo conlleva in-suficiencias en materia de farmacovigilancia.

LA PRescRIPcIón PoR PRIncIPIo ActIVo Y eL uso RAcIonAL de Los medIcAmentos

Llegados a este punto, y una vez contrasta-das algunas de las ventajas y limitaciones de la PPA, podríamos podemos volver al principio de la cuestión planteada, esto es considerar en que medida la PPA puede ser una herramien-ta en el uso racional del medicamento. Un en-foque sencillo para contestar a esta cuestión, que puede permitir complementar lo dicho hasta ahora, es analizar la propia definición de uso racional del medicamento en relación con la PPA.

Así las dos preguntas básicas que ahora ca-be formular son:

En primer lugar, ¿con la PPA los pacientes re-ciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas? En principio la respuesta podría ser afirmativa, dado que el médico estaría pres-cribiendo al paciente un principio activo que ha demostrado ser eficaz para una determina-da patología o para unos síntomas concretos. Sin embargo en un sentido amplio el concepto “necesidades clínicas” no dependería sólo de la patología o de los síntomas que presenta el paciente. Como se ha señalado anteriormente, hay otros factores también importantes que están directamente relacionados con las “nece-sidades clínicas” como son la edad, la polime-dicación, el tipo de patología, las posibles aler-gias o las intolerancias a ciertos excipientes. Por ello, y teniendo en cuenta las limitaciones ya señaladas para la PPA, no parece que este método de prescripción asegure el mejor uso del medicamento.

La segunda cuestión sería ¿con la PPA se asegura una prescripción al menor coste posible para el paciente y para la comunidad? En nues-tro caso, y como también se ha señalado an-teriormente, dada la existencia de un siste-ma de precios de referencia, el atractivo eco-nómico de la PPA ha quedado minimizado, al situarse en una misma banda de precio los medicamentos originales, genéricos y copias.

En otro orden de cosas cabría argumentar que con la PPA, en el caso de no existir aún genéricos, se está dando un primer paso pa-ra facilitar su “aceptación social”, una vez que éstos sean autorizados y comercializados. Sin embargo el resultado puede ser exactamente el contrario, por la confusión y efectos no desea-dos que sin duda genera en muchos pacientes la variabilidad en la dispensación derivada de esta prescripción por principio activo en au-sencia de genéricos.

Finalmente cabe insistir en las deficiencias del sistema de prescripción por principio acti-vo a los efectos de un adecuado funcionamien-to del sistema de farmacovigilancia.

concLusIón

A la luz de lo expuesto no parece haber ar-gumentos sólidos y contrastados que permi-tan asegurar que la “PPA generalizada” sea una herramienta eficaz en las políticas de uso racional del medicamento. Una cuestión di-ferente sería limitar la prescripción por prin-cipio activo a aquellos principios activos con medicamentos genéricos autorizados y co-mercializados. Como ya se ha indicado en es-te supuesto la bioequivalencia está asegura-da, aunque subsisten los problemas de farma-covigilancia, biosimilitud y excipientes, que podrían corregirse parcialmente en la medi-da en que en los tratamientos de larga dura-ción el medicamento dispensado sea siempre el mismo, aunque se prescriba por principio activo.

No obstante, incluso en este supuesto, la prescripción razonada y definida, indicando en la receta médica un medicamento de mar-ca o un medicamento genérico identificado por su marca comercial o laboratorio titular, parece la estrategia más eficiente para avan-zar en el uso racional del medicamento, ya que permite asegurar que se prescribe al pa-ciente el medicamento que precisa, de acuer-do con sus necesidades clínicas y sus circuns-tancias personales y al menor coste posible.

A lo anterior cabe añadir que esta prescrip-ción razonada y definida está en consonancia con un Uso Responsable del Medicamento, en el que el paciente es partícipe del proceso de la prescripción-dispensación, mostrando sus preferencias, lo que refuerza la relación mé-dico-paciente al tiempo que es un elemento garante de la adherencia al tratamiento y el cumplimiento terapéutico.

No parece haber argumentos sólidos y contrastados que permitan asegurar que la “PPA generalizada” sea una herramienta eficaz en las políticas de uso racional del medicamento

Coordinado por Dr. Jesús Miguel Hernández GuijoInstituto Teófilo Hernando y Dpto. de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid.Av. Arzobispo Morcillo 4. 28029 Madrid.

CULTURA Y FÁRMACOS


Una molécula ancestral en la frontera del conocimiento: los digitálicos

Dra. Ana Ruiz Nuño. Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitario de la Princesa, Universidad Autónoma de Madrid. : [email protected]

María Cano-Abad y Ana Ruiz Nuño

Fig. 1. Digitalis purpúrea, Piri-neo oscense, 2009 Fig. 2. Papiro de Ebers

Fig. 3. Pedanius Discórides. De Materia Medica en árabe y español, del S. XII y XIII

La Digitalis purpúrea o vulgarmente conocida como “dedalera” en castellano, o “foxglove” en inglés (Fig. 1), es autóctona en gran parte de Europa y se introdujo en Estados Unidos, donde florece en junio y julio. Es una planta herbácea arbustiva o subarbustiva, de flores vistosas dispuestas en racimos y hojas enteras o dentadas. Los principios activos se encuentran en las hojas principalmente, aunque las semillas también pueden ser útiles. Ha sido un remedio muy popular para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares por sus propiedades cardiotónicas aunque inicialmente su uso fuera otro totalmente distinto.

ANTIGÜEDAD Y EDAD MEDIAEn la antigüedad según se recoge de las

pictografías de los egipcios, ideografías en tablillas

de arcilla de los babilonios y en los Vedas indios se usó la Digitalis en Euroasia, principalmente en la cuenca del Mediterráneo y en China. En el papiro de Ebers (probablemente 1500 a.C.) (Fig. 2) se recogen los remedios descritos por los egipcios donde se menciona el uso de plantas que contienen esteroides cardiotónicos del tipo Digitalis. Seguidamente fue descrita por los griegos Hipócrates, médico conocido como “el padre de la medicina” (460-377 a.C.); Dioscórides (40-90 d.C.), médico y farmacólogo en cuya obra “De Materia Médica” (Fig. 3) describió y dibujó la Digitalis. Este libro fue la principal fuente clásica de la terminología botánica moderna y el texto más importante de farmacología durante los 16 siglos siguientes; y Galeno (131-201 d.C.), médico y filósofo, de un gran talento investigador en

“Bees that soar for bloomhigh as the highest peak of Furness fells,

will murmur by the hour in foxglove bells”

“Las abejas que se elevan sobre las flores alto como el pico más alto de las colinas de Furness,

susurrarán con las campanas de la dedalera”

William Wordsworth (1770-1850), “The Sonnet”

Los digitálicos son incuestionablemente uno de los fármacos descubiertos más valiosos de la Farmacopea. La introducción de la Digitalis fue el punto de referencia en la historia de la terapéutica de las enfermedades del corazón.


cultura y fármacos

la época de los romanos que también la utilizó seguido de los primeros médicos árabes.

Durante la Edad Media se usó mucho terapéuticamente, pero también se utilizó en las ordalías o “juicios de Dios”, pruebas en las que se sometía al acusado para determinar su culpabilidad, sometiéndole a un ritual en el que se dejaba el resultado, culpable o inocente, en manos divinas. Y desde el siglo X y en adelante se la empezó a utilizar para tratar desde resfriados hasta la epilepsia.

RENAcIMIENToAunque los clásicos representaran esta planta

o apareciera en algunos de sus textos, hasta el siglo XVI no se denominó el género Digitalis por Hyeronimus Bock (conocido también como Tragus) en Estrasburgo (1539), basado en el término latino digitus que significa dedo. El médico alemán Fuchsius (Fig. 4), uno de los tres padres fundadores de la Botánica junto con Bock, en su libro “Latin herbal: Historia Stirpium” en 1542 le da la apelación latina Digitalis purpúrea, en alusión al término alemán “fingerhut” que significa cubierta o protección del dedo, debido a la semejanza de las flores con el dedo de un guante. Y purpúrea de acuerdo a su descripción botánica de las flores entre la gama de colores del blanco al púrpura.

SIGlo xvIIILas propiedades medicinales de la Digitalis

no fueron conocidas hasta el siglo XVIII, cuando William Withering (Fig. 5) la presentó como un medicamento contra la hidropesía (término antiguo de edema y que ahora se sabe que es uno de los síntomas de la insuficiencia cardíaca) (Fig. 6) en Birmingham en 1785 en su clásico tratado titulado “Sobre la digital y su uso en medicina” (Withering, 1785). Su descubrimiento fue gracias a un remedio a base de hierbas que una gitana de Shropshire administró a un paciente suyo enfermo del corazón que no supo como aliviarle. Withering entonces buscó a la gitana para que le

dijese la fórmula de su remedio. La formulación contenía más de 20 ingredientes distintos de los cuales Withering dedujo que la Digitalis era el principio activo de la formulación. Por aquel entonces la Digitalis purpúrea era considerada como un potente veneno y sólo se utilizaba externamente en la cicatrización de heridas. Diez años estuvo probando diferentes preparaciones de distintas partes de la planta (recogida en distintas épocas del año) y sus estudios recogen 163 casos donde probó la Digitalis y describió los efectos beneficiosos y perjudiciales de su uso. Aunque no logró saber si su acción radicaba en el corazón o en el pulmón, pero observó que funcionaba bien en determinadas hidropesías y que era nula en la hidrocefalia (hidropesía cerebral) y en el quiste ovárico. Por lo menos uno de los casos estudiados fue de un paciente de su amigo Erasmus Darwin (Fig. 7), el cual pidió una segunda opinión a Withering. En ese mismo año Darwin presentó en el Colegio de Médicos de Londres el trabajo: “Sobre el éxito del uso de la Digitalis en algunas hidropesías y en el pulmón” que se publicó en la revista “Medical Transactions”. Al final de éste artículo señalaba que mientras este trabajo estaba en prensa el Dr. Withering publicó una numerosa colección de casos donde la Digitalis mostraba su éxito. Después de esto, se rompió la amistad de ambos y se trata de un antiguo ejemplo de plagio en la academia de médicos. Hasta el año 1799 por John Ferriar, no se determinó que el efecto observado por Withering se debía a su acción sobre el corazón. En su monografía sobre la Digitalis, Ferriar describe cómo la digital enlentece el pulso, reduciéndolo, “sin peligro desde 120 por minuto hasta 75 u 80” (Ferriar, 1799).

SIGlo xIxA principios del siglo XIX, Mathieu Orfila

(Fig. 8), químico y toxicólogo francés de origen español, considerado el fundador de la Toxicología, analizó muchos de los efectos tóxicos

Fig. 6. Curación del edema, P. Barbette 1672, antes del descubrimiento de la Digitalis por W. Withering.

Fig. 4. Retrato de Fuchs por Heinrich Füllmaurer, Tübin-gen, 1541

Fig. 5. William Withering y su famoso li-bro “An account of the foxglove…”.

Fig. 6. Curación del edema, P. Barbette 1672, antes del descubrimiento de la Digi-talis por W. Withering.

En el siglo XVIII, William Whitering describió la utilidad de la digital para tratar la hidropesía


cultura y fármacos

de la Digitalis. En 1855, fue Vulpian el primero en utilizar animales de experimentación para aclarar la acción de la Digitalis, en vez de sólo observar los síntomas que producía. Para ello utilizó la rana y mostró una ralentización de las aurículas y, de la contractura muscular de los ventrículos. A el le siguieron otros autores como Balfour, Fothergill y Binz. Un año antes, Homolle y Querenne tras arduos esfuerzos aislaron el extracto puro de la Digitalis, la digitalina (Homolle y Querenne, 1854). Posteriormente Nativelle (Fig. 9) en 1869 perfeccionó el proceso de Homolle y obtuvo la digitalina cristalizada que se empleó durante varias décadas. Frazer en 1872 adjudicó la naturaleza de glicósido a los principios activos de la digital y Schmiedeberg en 1875 aisló la digitoxina de la digital y demostró que era igual a la digitalina descubierta por Nativelle.

A pesar del interés por el mecanismo de acción de la Digitalis y del aislamiento de digitoxina, el S. XIX fue un período donde se avanzó muy poco sobre su uso en terapéutica. Debido a esto el uso principal todavía era para el tratamiento de la hidropesía aunque se escribió un libro en 1877 “Neale’s Medical digest” donde se hablaba de más de 32 condiciones en las cuales se prescribía la Digitalis, entre las cuales se incluían la adenitis, bronquitis, tuberculosis y fiebres tifoideas. A finales del siglo XIX, el efecto directo de los glucósidos cardiotónicos (nombre dado por Gerhardt en 1852) en la contractilidad cardíaca todavía no era tenido en cuenta por la mayoría de los investigadores de la época, que prestaban más atención a las alteraciones de ritmo, el papel del sistema vagal y las contracciones sistólicas observadas en los corazones de los anfibios.

DEl SIGlo xx HASTA NUESTRoS DÍASHasta principios del siglo XX no se especifica

el uso de la digital en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y se descarta su uso en la mayoría de las enfermedades citadas durante el siglo XIX. Durante este siglo hay un gran progreso en la formulación de los productos

de la digital a partir de los métodos descritos previamente por Withering. Al principio hubo una gran variedad en la potencia de las píldoras y tinturas del polvo de las hojas secas de la digital, siendo imprescindible personalizarlo para cada paciente. Un importante avance fue la introducción de protocolos estandarizados de obtención de la digital por Houghton a finales del siglo anterior (1886) en la preparación de la rana. La menor unidad que descargaba el corazón bajo unas condiciones especiales se llamó unidad de la rana. Esta unidad fue algo variable y se empleó otra más satisfactoria, la unidad del gato. Pero aún así no se consigue una formulación muy fiable hasta el año 1930 cuando la digoxina pura fue aislada de la Digitalis lanata por Sydney Smith de los laboratorios Burroughs Wellcome (actualmente GlaxoSmithKline) en Dartford, Gran Bretaña. La digoxina (Fig. 10) fue más potente que la digitoxina encontrada en la Digitalis purpúrea por lo que los laboratorios Wellcome comercializaron este producto natural con el nombre de Lanoxin. Este compuesto se sigue obteniendo en la actualidad de las hojas de la Digitalis a diferencia de otros muchos fármacos de la industria farmacéutica que son sintetizados químicamente. En concreto, en las granjas de Holanda se recogen las hojas y se mandan secas a Estados Unidos para su procesamiento. En 1969 los Laboratorios decidieron mejorar la formulación sin cambiar la cantidad de digoxina, pero cambiando los excipientes. Esto dió lugar a una gran variabilidad en los niveles plasmáticos de digoxina en los pacientes ocasionando toxicidad en unos y en otros ningún efecto, lo que llevó a publicar la farmacopea Británica en 1976 donde se precisaban los protocolos de fabricación de la digoxina para prevenir que se repitiera este problema.

Por otro lado, los resultados fueron tan beneficiosos durante la primera mitad del siglo XX en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca que llevó a Albert Szent-Györgyi en 1953, a postular la existencia de un digitálico endógeno

Fig. 10. Digoxina comercializada por primera vez por los laboratorios Burroughs Wellcome (actualmente GlaxoSmithKline).

la época de los romanos que también la utilizó seguido de los primeros médicos árabes.

Durante la Edad Media se usó mucho terapéuticamente, pero también se utilizó en las ordalías o “juicios de Dios”, pruebas en las que se sometía al acusado para determinar su culpabilidad, sometiéndole a un ritual en el que se dejaba el resultado, culpable o inocente, en manos divinas. Y desde el siglo X y en adelante se la empezó a utilizar para tratar desde resfriados hasta la epilepsia.

RENAcIMIENToAunque los clásicos representaran esta planta

o apareciera en algunos de sus textos, hasta el siglo XVI no se denominó el género Digitalis por Hyeronimus Bock (conocido también como Tragus) en Estrasburgo (1539), basado en el término latino digitus que significa dedo. El médico alemán Fuchsius (Fig. 4), uno de los tres padres fundadores de la Botánica junto con Bock, en su libro “Latin herbal: Historia Stirpium” en 1542 le da la apelación latina Digitalis purpúrea, en alusión al término alemán “fingerhut” que significa cubierta o protección del dedo, debido a la semejanza de las flores con el dedo de un guante. Y purpúrea de acuerdo a su descripción botánica de las flores entre la gama de colores del blanco al púrpura.

SIGlo xvIIILas propiedades medicinales de la Digitalis

no fueron conocidas hasta el siglo XVIII, cuando William Withering (Fig. 5) la presentó como un medicamento contra la hidropesía (término antiguo de edema y que ahora se sabe que es uno de los síntomas de la insuficiencia cardíaca) (Fig. 6) en Birmingham en 1785 en su clásico tratado titulado “Sobre la digital y su uso en medicina” (Withering, 1785). Su descubrimiento fue gracias a un remedio a base de hierbas que una gitana de Shropshire administró a un paciente suyo enfermo del corazón que no supo como aliviarle. Withering entonces buscó a la gitana para que le

dijese la fórmula de su remedio. La formulación contenía más de 20 ingredientes distintos de los cuales Withering dedujo que la Digitalis era el principio activo de la formulación. Por aquel entonces la Digitalis purpúrea era considerada como un potente veneno y sólo se utilizaba externamente en la cicatrización de heridas. Diez años estuvo probando diferentes preparaciones de distintas partes de la planta (recogida en distintas épocas del año) y sus estudios recogen 163 casos donde probó la Digitalis y describió los efectos beneficiosos y perjudiciales de su uso. Aunque no logró saber si su acción radicaba en el corazón o en el pulmón, pero observó que funcionaba bien en determinadas hidropesías y que era nula en la hidrocefalia (hidropesía cerebral) y en el quiste ovárico. Por lo menos uno de los casos estudiados fue de un paciente de su amigo Erasmus Darwin (Fig. 7), el cual pidió una segunda opinión a Withering. En ese mismo año Darwin presentó en el Colegio de Médicos de Londres el trabajo: “Sobre el éxito del uso de la Digitalis en algunas hidropesías y en el pulmón” que se publicó en la revista “Medical Transactions”. Al final de éste artículo señalaba que mientras este trabajo estaba en prensa el Dr. Withering publicó una numerosa colección de casos donde la Digitalis mostraba su éxito. Después de esto, se rompió la amistad de ambos y se trata de un antiguo ejemplo de plagio en la academia de médicos. Hasta el año 1799 por John Ferriar, no se determinó que el efecto observado por Withering se debía a su acción sobre el corazón. En su monografía sobre la Digitalis, Ferriar describe cómo la digital enlentece el pulso, reduciéndolo, “sin peligro desde 120 por minuto hasta 75 u 80” (Ferriar, 1799).

SIGlo xIxA principios del siglo XIX, Mathieu Orfila

(Fig. 8), químico y toxicólogo francés de origen español, considerado el fundador de la Toxicología, analizó muchos de los efectos tóxicos

Fig. 6. Curación del edema, P. Barbette 1672, antes del descubrimiento de la Digitalis por W. Withering.

Fig. 7. Erasmus Darwin

Fig. 10. Digoxina comer-cializada por primera vez por los laboratorios Bur-roughs Wellcome (actual-mente GlaxoSmithKline).Fig.8. Mathieu Orfila

Fig. 9. Digitalina y Claude Adolphe Na-tivelle

En 1875, Osswald Schmiedeberg aisló la digitoxina de la planta Digitalis


cultura y fármacos

en los mamíferos (Szent-Györgyi, 1953). En ese mismo año Schatzmann descubrió que los esteroides cardiotónicos eran inhibidores específicos de la bomba Na+/K+-ATPasa (Schatzmann, 1953). Esto marcó el conocimiento actual del mecanismo de acción de los digitálicos. A lo que hay que unir otros dos hallazgos importantes: (1) la inyección intracelular de Ca2+ en el músculo esquelético producía contracción (Heilbrun y Wiercinski, 1945), y (2) el intercambiador Na+/Ca2+ en el axón del calamar es similar al del músculo cardíaco (Baker y col., 1959). Todo ello explicaría no sólo un aumento en la concentración intracelular de Na+ como resultado de la inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa, sino que el intercambiador al actuar en modo reverso aumentaría la concentración intracelular de Ca2+ y originaría la contracción del músculo cardíaco (Eisner y Smith, 1992). Además de este efecto ionotrópico positivo, la digoxina parece ejercer una disminución de la actividad neurohumoral (inhibiendo el sistema simpático), descrita por primera vez en 1989 por Ferguson que puede contribuir grandemente a la eficacia de los glucósidos cardiotónicos en la insuficiencia cardíaca (Ferguson y col., 1989). Seguidamente, en la búsqueda del digitálico endógeno hubo que esperar hasta finales del siglo XX para que Hamlyn (1991) demostrara la existencia de un esteroide cardiotónico igual a la ouabaína en el plasma humano. Esto abre las puertas a un montón de experimentos que traten de explicar las funciones fisiológicas y patológicas de estos “digitálicos endógenos”.

Durante el pasado siglo, a pesar de las controversias sobre la eficacia del uso de

glucósidos cardiotónicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con alteraciones de los ritmos sinusales, no ha habido ensayos clínicos controlados y aleatorizados sobre la eficacia y seguridad de la digoxina (el digitálico más utilizado en la clínica) hasta la década pasada. En nuestros días, la evaluación racional de estos ensayos clínicos, la aparición de nuevos fármacos alternativos, el estrecho margen terapéutico, las interacciones farmacológicas y la toxicidad de la digoxina han restringido mucho su uso. El principal uso de los glucósidos cardiotónicos de la Digitales sigue siendo en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, pero en pacientes que además tengan algunas arritmias, en concreto, la taquicardia causada por la fibrilación auricular. También, en pacientes con insuficiencia cardíaca, pero que permanecen sintomáticos con fármacos de primera línea. Sin embargo, recientemente hay estudios que sugieren que la Digitalis, a través de mecanismos de señalización intracelular de la bomba Na+/K+-ATPasa, pueda tener propiedades anticancerígenas (Khan y col., 2009) y estar implicada en los procesos de regulación del crecimiento celular, diferenciación, apoptosis, fibrosis, y modulación de la inmunidad y del metabolismo de carbohidratos (Bagrov y col., 2009). El conocimiento del mecanismo de acción de los digitálicos promete nuevas estrategias terapéuticas. Una vez más, como bien dijo Glynn en 1969: “La farmacología que confronta con la acción de los glucósidos cardiotónicos se parece al filósofo medieval que confronta con el universo. Muchas cosas ocurren y algunas cosas ocurren obviamente como resultado de otras, pero la identificación de la primera causa resulta algo difícil” (Glynn, 1969).

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En 1953, Albert Szent Györgyi postuló la existencia de un digitálico endógeno en los mamíferos; hoy sabemos que su estructura es idéntica a la de ouabaína


Nuevos medicamentos en EspañaSantiago Cuéllar

Coordinado por Dr. Santiago CuéllarDirector del Departamento Técnico del Consejo General de Farmacéuticos. C/Villanueva, 11 . Madrid c.e.: [email protected]

SÍNDROME DE LA SECRECIÓN INADECUADA DE LA HORMONA ANTIDIURÉTICA (SIADH)

En términos clínicos se puede definir el SIADH como una forma de hiponatremia hipoosmolar que cursa con euvolemia, sin edemas, en presencia de una excesiva natriuresis (>20 meq/l) y que cursa con aumento de la osmolaridad urinaria, hipouricemia, disminución de la urea y la creatinina plasmática, mientras que las funciones renal, adrenal, cardíaca, hepática y tiroidea son prácticamente normales. Son muy diversas las causas que provocan una secreción excesiva de ADH, aunque existen formas idiopáticas de la enfermedad.El elemento más característico del SIADH es la hiponatremia, de cuya intensidad y rapidez de instauración dependen no solo la sintomatología sino las posibles consecuencias, eventualmente mortales si no se corrige adecuadamente.Obviamente, el enfoque terapéutico primario consiste es actuar sobre la causa que provoca la hipersecreción de ADH. Pero dado que no siempre se conoce la causa directa del SIADH o, si se conoce, no siempre es posible corregirla, en cualquier caso se debe corregir la hiponatremia e incrementar la concentración (la osmolaridad) de la sangre, disminuyendo la de la orina. Para ello, cuando la hiponatremia es moderada y no se asocia a síntomas importantes, suele ser suficiente con restringir en el paciente el consumo de líquidos a un máximo de 500-1000 ml diarios (siempre menos que la cantidad eliminada con la orina), aunque es habitual recurrir también a dosis bajas de algún diurético de alto techo (furosemida, torasemida). Con estas medidas, se suele corregir la hiponatremia en 3-5 días.El Tolvaptán (Samsca®, Otsuka) es un agente diurético que actúa como antagonista selectivo de los receptores V2 de vasopresina (ADH) en las porciones distales de la nefrona. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con hiponatremia secundaria al síndrome de secreción inadecuada de la hormonas antdiurética (SIHAD).El fármaco provoca una intensa acuaresis, sin afectar a la excreción urinaria de sodio o de potasio, lo que conduce a un rápido marcado incremento de la osmolalidad sanguínea y una normalización de la concentración sérica de sodio. Los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con hiponatremia asociada a SIADH, insuficiencia cardiaca o cirrosis han mostrado una rápida y marcada normalización de la natremia, aunque en mayor medida en los pacientes con SIADH que en el resto. Aproximadamente la mitad de los pacientes normalizaron su natremia al cuarto día de tratamiento (frente al 11% con placebo) y un 60% lo hizo al cabo de un mes (frente al 27% con placebo). La normalización de la natremia fue asociada a un incremento significativo del volumen de orina. Se ha confirmado su eficacia en tratamientos a largo plazo (hasta dos años).En general, tanto las formas leves como las más intensas de hiponatremia responden satisfactoriamente al tratamiento, aunque los pacientes con euvolemia obtienen un beneficio mayor que los hipervolémicos; si bien, en estos se apreció una significativa reducción de peso al principio del tratamiento. El tolvaptán mejoró el estatus mental de los pacientes con SIADH o cirrosis, pero no se apreciaron diferencias significativas en pacientes con insuficiencia cardiaca.El tolvaptán ha mostrado ser más eficaz que la terapia de restricción de líquidos, produciendo una normalización más rápida (4 vs. 8 días para normalizar el 50% de los pacientes). Además, debido al intenso efecto acuarético del tolvaptán, reduce la concentración urinaria de sodio, mientras que la restricción de líquidos tiende a incrementarla. Igualmente, el tolvaptán incrementa tres veces más la osmolalidad sérica que la restricción de líquidos.

El tolvaptán es un antagonista selectivo de los receptores V2 de vasopresina (ADH), recientemente aprobado para el tratamiento del síndrome de secreción inadecuada de ADH

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ARTRITIS REUMATOIDE

En cuanto al perfil de seguridad, el tolvaptán se asocia a eventos adversos frecuentes pero no especialmente importantes. Con carácter diferencial al placebo, los más comunes con tolvaptán son sed, sequedad de boca y polaquiuria, aunque el número de pacientes que abandonan el tratamiento con tolvaptán por este motivo es pequeño.En definitiva, el tolvaptán es el primero de una nueva serie de fármacos, los antagonistas de receptores de vasopresina, y el primero en recibir la autorización oficial para el tratamiento de la hiponatremia asociada al SIADH. En este sentido, ha demostrado ser más eficaz (en rapidez y actividad) que la terapia de restricción de líquidos; una eficacia que se mantiene durante periodos prolongados, aunque desaparece rápidamente tras la suspensión del tratamiento. Por otro lado, el tratamiento con tolvaptán requiere un ajuste posológico ligado a monitorización.Aunque los datos disponibles apuntan a resultados favorables en pacientes con cirrosis hepática o insuficiencia hepática, no se han considerado suficientes como para aceptar la indicación correspondiente. No menos relevante es la ausencia, por el momento, de datos sobre los efectos del tolvaptán sobre la mortalidad general o el pronóstico de este tipo de pacientes. Con todas estas limitaciones y consideraciones, el tolvaptán no deja de ser un paso importante en la terapéutica farmacológica de la hiponatremia, un cuadro patológico grave y hasta ahora sin un tratamiento satisfactorio. En este sentido, baste recordar que si no hay respuesta satisfactoria a la restricción de fluidos y al empleo de dosis bajas de diuréticos de alto techo, o cuando la hiponatremia es intensa o existen síntomas neurológicos graves, hasta ahora la única opción consistía en aportar suero hipersalino e incrementar las dosis del diurético. Sin embargo, estos procedimientos no siempre permiten compensar adecuadamente el trastorno electrolítico y además exigen una monitorización rigurosa del paciente, ya que una corrección excesivamente rápida de los niveles de sodio puede ocasionar mielinolisis central pontica, que podría provocar un deterioro neurológico permanente.

El golimumab (Simponi®, Schering Plough) y Certolizumab pegol (Cimzia®, Schering Plough) son anticuerpos monoclonales indicados en el tratamiento (en combinación con metotrexato) de las formas activas moderadas a graves de artritis reumatoide que no respondan a medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (incluyendo el metotrexato). En el caso del certolizumab, puede administrarse en monoterapia cuando exista intolerancia al metotrexato o cuando el tratamiento continuado con metotrexato no sea adecuado. Por su parte, el golimumab ha sido autorizado (solo o en combinación con metotrexato), adicionalmente, en artritis psoriásica activa y progresiva refractaria y en espondilitis anquilosante activa, grave y refractaria.El golimumab es un anticuerpo monoclonal anti-TNFα que forma complejos estables con las dos formas bioactivas del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNFα), la soluble (circulante) y la transmembranal, impidiendo la unión del TNFα a sus receptores fisiológicos y, con ello, la inflamación y el resto de manifestaciones ligadas a la liberación de TNFα. Los datos obtenidos en los ensayos clínicos controlados indican tasas de respuesta (ACR20 a 14

BIBLIOGRAFÍA

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El tolvaptán produce sed, sequedad de boca y polaquiuria

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y a 24 semanas) significativamente superiores que el placebo, sin diferencias entre las dosis de 50 y 100 mg/mes. Estos mismos datos muestran claramente una respuesta sustancialmente mejor en los pacientes con artritis reumatoide tratados conjuntamente con metotrexato. Asimismo, los resultados son algo mejores en los pacientes con niveles de partida de PCR elevados. No parece haber datos significativos sobre el efecto del golimumab en pacientes previamente tratados con otros agentes anti-TNFα, como infliximab, etanercept o adalimumab. No se dispone de datos clínicos directamente comparativos con estos últimos, aunque las diferencias observadas con el placebo son del mismo orden de magnitud. Desgraciadamente, tampoco se dispone de información relativa a la evolución del daño estructural articular en los pacientes tratados con golimumab, algo que sí tienen los otros agentes TNFα comercializados, lo que impide al golimumab ser aceptado como tratamiento de primera línea en artritis reumatoide activa. Por otro lado, como ya se sabía de los otros agentes anti-TNFα, la magnitud del efecto terapéutico es moderada, con diferencias no significativas a largo plazo (52 semanas) en parámetros como ACR70 o ACR90. Por lo que se refiere a la artritis psoriásica, los resultados son similares que los obtenidos en artritis reumatoide, con tasas de respuesta también mayores cuando se asocia a metotrexato. Más claros (más diferencia con placebo) son los datos clínicos observados con golimumab en la espondilitis anquilosante.En cuanto al perfil toxicológico del golimumab es superponible al del resto de agentes anti-TNFα, sin diferencias apreciables a lo largo del tratamiento, siendo los eventos adversos más comunes las infecciones del tracto respiratorio superior. Como el resto del grupo, el golimumab plantea la duda sobre los riesgos de malignificación, atendiendo a su propia actividad farmacológica.Por su parte, el certolizumab pegol es un fragmento de anticuerpo monoclonal anti-TNFα que forma complejos estables con las dos formas bioactivas del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNFα), la soluble (circulante) y transmembranal; con ello, se impide la unión del TNFα a sus receptores fisiológicos y, con ello, la inflamación y el resto de manifestaciones ligadas a la liberación de TNFα. El certolizumab está unido a una cadena polimérica de polietilenglicol (pegol), con el fin de prolongar su presencia en el organismo. Esta combinación disminuye el aclaramiento renal de la molécula, la proteolisis y la inmunogenicidad, prolongando la semivida de eliminación plasmática hasta valores en torno a 14 días, equiparable con el del propio anticuerpo monoclonal completo, del que el certolizumab es una fracción.La eficacia del certolizumab pegol en artritis reumatoide activa ha quedado claramente demostrada frente a placebo, tanto en términos clínicos (a través de parámetros de ACR y HAQ-DI) como radiográficos (mTTS). En este sentido, tras un año de tratamiento un 52% de los tratados solo con metotrexato (y placebo) no había experimentado un deterioro radiográfico, frente a un 69% de los tratados con la combinación de certolizumab pegol y metotrexato. Un efecto que parece mantenerse, según datos aportados por la extensión abierta hasta dos años en uno de los estudios clínicos controlados.No se dispone de datos sobre el efecto del certolizumab pegol en pacientes previamente tratados con otros agentes anti-TNFα, como infliximab, etanercept o adalimumab. Tampoco se dispone de datos clínicos directamente comparativos con estos últimos, aunque las diferencias observadas con el placebo son del mismo orden de magnitud. No se aprecian diferencias significativas entre la dosis de 200 y 400 mg administrados cada dos semanas, siendo ligeramente más eficaces que la posología mensual (400 mg/4 semanas). También ha mostrado ser eficaz en monoterapia, pero los resultados son inferiores a los obtenidos en combinación con metotrexato, motivo por el cual solo se acepta su uso en pacientes intolerantes a este último. El perfil toxicológico del medicamento es superponible con el de otros agentes anti-TNFα, con predominio de las infecciones y el riesgo teórico de malignificación. Desde el punto de vista de las indicaciones terapéuticas autorizadas, los dos nuevos fármacos están por detrás de otros agentes anti-TNFα comercializados. Mientras que el golimumab ha sido autorizado para la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante (y el certolizumab solo para la artritis reumatoide), los otros anti-TNFα tienen, además, las siguientes indicaciones autorizadas:

Psoriasis en placas (etanercept, infliximab, adalimumab).- Artritis idiopática juvenil poliarticular (etanercept, adalimumab).- Enfermedad de Crohn (infliximab, adalimumab)- Colitis ulcerosa (infliximab)-

Con cinco agentes anti-TNFα en el mercado (además del etanercept, infliximab y adalimumab), es difícil prever cuál va a ser el papel terapéutico del golimumab y certolizumab. No obstante, uno

El certolizumab ha sido autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide

El golimumab ha sido autorizado para la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la espondilitis anquilosante

nuevos medicamentos


El bazedoxifeno (Conbriza®, Wyeth) es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos indicado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopaúsica con riesgo incrementado de fracturas. Está estrechamente relacionado con el raloxifeno y, como éste, actúa como agonista en hueso, pero no en el hipotálamo o sobre los tejidos uterino o mamario. Retrasa la desmineralización ósea, produciendo efectos típicamente estrogénicos sobre el hueso, reduciendo la resorción y el

OSTEOPOROSIS

de los aspectos más positivos del golimumab es su administración, por vía subcutánea cada mes. En este sentido, es el agente biológico antirreumático de administración SC menos frecuente (una vez al mes), frente al certolizumab (quincenal), etanercept (semanal), adalimumab (quincenal) y anakinra (diario). Sigue sorprendiendo que algunos de los medicamentos biológicos – en especial cuando la tolerabilidad del fármaco no requiere una monitorización clínica permanente – se califiquen de hospitalarios, obligando a molestos, costosos e innecesarios desplazamientos a los pacientes, a pesar de que algunos están específicamente acondicionados para la autoadministración por el paciente. Otros agentes biológicos, por el contrario, requieren administración IV, como tocilizumab (mensual), abatacept (mensual) e infliximab (bimensual), para los que la aplicación hospitalaria está más justificada.

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Una interesante ventaja del golimumab es la de su adminis-tración por vía subcutánea una vez al mes

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DIABETES MELLITUS TIPO 2

ciclo metabólico total del hueso. En los tejidos mamario y uterino, sin embargo, produce efectos antiestrogénicos aunque clínicamente irrelevantes en las dosis utilizadas. El bazedoxifeno se une a los dos subtipos de recepteres estrogénicos (alfa y beta), aunque tiene una afinidad cuatro veces mayor por los receptores alfa que por lo beta. En los ensayos clínicos realizados, el bazedoxifeno (en dosis de 20-40 mg/día) ha mostrado incrementar significativamente frente al placebo la densidad mineral ósea, tanto vertebral (1,1-1,4%) como en otras localizaciones (1,3-1,8%) tras dos años de tratamiento, en términos no inferiores al raloxifeno (1,5% y 1,7%, respectivamente). Aun más importante, el bazedoxifeno ha demostrado reducir la incidencia de fracturas vertebrales en un 37-42% frente a placebo, en la misma línea que raloxifeno (42%). No obstante, esta reducción solo alcanzó representatividad estadística en mujeres con historial previo de fracturas. Por otro lado, la dosis de 20 mg/día de bazedoxifeno demostró superioridad estadística en la prevención de fracturas no vertebrales en pacientes con alto riesgo (T-score < -3,0 en DMO en cuello femoral), con reducción del riesgo relativo del 50% frente a placebo y del 44% frente a raloxifeno 60 mg/día.En general, es un medicamento aceptablemente tolerado por los pacientes, siendo los efectos adversos más comunes los sofocos y los calambres musculares, en línea con lo observado con raloxifeno. En este sentido, hay algunos datos clínicos que apuntan a los beneficios de un uso combinado con suplementos estrogénicos, para reducir la incidencia de los sofocos y los calambres, sin producir estimulación mamaria o endometrial.En resumen, un nuevo modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), estrechamente relacionado con raloxifeno, con interés en los cuadros de osteoporosis de alto riesgo (T-score por debajo de -3,0 desviaciones estándar o con historial previo de fracturas osteoporóticas). En este sentido, puede considerarse como una cierta evolución en el campo de los SERM, aunque sigue sin establecerse claramente cuál es el perfil idóneo de selectividad y actividad para los subtipos alfa y beta de los receptores estrogénicos. Los SERM son una interesante alternativa a los estrógenos (no producen estimulación mamaria ni endometrial, no asociándose a riesgos de cánceres ginecológicos), con efectos sobre la densidad mineral ósea menos marcados que los bisfosfonatos, la hormona paratiroidea o el estroncio, pero con un perfil más beneficioso que estos últimos sobre los lípidos sanguíneos.

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La saxagliptina (Onglyza®, Bristol Myers Squibb) es un agente antidiabético oral indicado en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con metformina, cuando la metformina sola, junto con la dieta y el ejercicio no logren un control glucémico adecuado; o en combinación con sulfonilurea cuando la sulfonilurea sola, junto con la dieta y el ejercicio, no logren un control glucémico adecuado en pacientes en los que no se considere adecuado el uso de la metformina; o en combinación con tiazolidindiona, en los casos en los que la tiazolidindiona sola, junto con la dieta y el ejercicio, no logren un control glucémico adecuado en pacientes en los que se considere adecuado el uso de tiazolidindiona.El fármaco actúa como un inhibidor del enzima dipeptidil peptidasa de tipo 4 (DPP-4), implicado en la inactivación de hormonas incretinas. De esta manera, es capaz de incrementar la concentración y la duración de la actividad de estas hormonas. Las incretinas son una familia de hormonas que son

El bazedoxifeno retrasa la desminera-lización ósea, reduciendo la resorción y el ciclo metabólico total del hueso. Es un modulador de los receptores estrógenicos óseos, indicado en la osteoporosis postmeno-páusica

nuevos medicamentos


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liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del día, siendo incrementados sus niveles en respuesta a la presencia de comida. Una única dosis de saxagliptina es capaz de bloquear más del 90% de la actividad de la DPP-4. Este bloqueo es dependiente de la dosis. La inhibición es muy selectiva, ya que la saxagliptina solo produce efectos entre 75 y 400 veces inferiores sobre otras isoformas de dipeptidilpeptidasas, como la DPP-8 o la DPP-9. La saxagliptina mantiene una estrecha relación química y farmacológica con la sitagliptina y, muy especialmente, con la vildagliptina, previamente comercializadas en España.La saxagliptina ha sido ampliamente estudiada mediante amplios ensayos clínicos controlados con placebo y con comparadores activos, tanto en monoterapia como en combinación con otros antidiabéticos orales (tanto de inicio como de adición). La eficacia en monoterapia, medida como variación media de la tasa de hemoglobina glucosilada (Hb1Ac), solo fue considerada como clínicamente relevante a partir de dosis de 10 mg, motivo por el que se ha aceptado esta indicación. Igualmente, tampoco se ha aceptado la indicación de uso combinado con metformina en terapias de inicio (pacientes naïve), debido a que el rango estadístico de diferencias con metformina fue muy amplio y ello cuestiona la relevancia clínica de la supuesta superioridad de la combinación saxagliptina+metformina vs. metformina.Lo que sí ha quedado claramente demostrado es la superioridad de la combinación de saxagliptina (en dosis de 2,5 y 5 mg/24 h) con otros antidiabéticos orales en terapias de adición cuando estos últimos por sí solos no permiten un adecuado control de los pacientes con diabetes de tipo 2. En este sentido, la adición de saxagliptina en pacientes inadecuadamente controlados con tiazolidinodionas, como la pioglitazona o la rosiglitazona (con descensos en las tasas de Hb1Ac de 0,4-0,6 puntos porcentuales, en relación al placebo), sulfonilureas como glibenclamida (0,6-0,7) y biguanidas como metformina (0,7-0,8). En general, el efecto es ligeramente mayor con la dosis de 5 mg que la de 2,5 mg, tanto a corto como a largo plazo. Sin embargo, la dosis de 10 mg no ha mostrado superioridad alguna sobre la de 5 mg.Se dispone de un estudio clínico directamente comparativo con sitagliptina en terapia de adición a metformina, con resultados similares o, en algún aspecto, ligeramente desfavorables para la saxagliptina. Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil es similar para 2,5 y 5 mg, prácticamente igual que el placebo y que sitagliptina.En definitiva, un nuevo fármaco inhibidor de la DPP-4 que, aparentemente, no aporta ninguna innovación terapéutica relevante.

La saxagliptina es un inhibidor de la dipeptidil peptidasa de tipo 4, indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 del adulto indicado en combinación con otros antidia-béticos orales


La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios (AEMPS) informa sobre el ries-go de posibles errores en las determinaciones de glucemia obtenidas con glucómetros y tiras reac-tivas basados en la enzima glucosa-deshidroge-nasa-pirrolquinolinaquinona (GDH-PQQ) (ver tabla 1), que dan lecturas falsamente elevadas en pacientes sometidos a tratamientos con determi-nados medicamentos o terapias que contienen o pueden producir en el organismo maltosa, galac-tosa o xilosa (ver tabla 2).

Estas interferencias pueden enmascarar una hipoglucemia real, impidiendo tomar medidas adecuadas para normalizarla, o motivar un diag-nóstico erróneo de hiperglucemia y ocasionar que un paciente reciba o se administre una dosis de insulina mayor de la necesaria. Se han notifi-cado casos de este tipo, algunos con resultados graves.

Los glucómetros que pueden dar lugar a es-tos resultados falsos de glucemia son aque-llos que se basan en la reacción de la enzima GDH-PQQ, debido a la existencia de reaccionescruzadas con maltosa, galactosa o xilosa o con compuestos como la icodextrina, que

se metaboliza a maltosa, maltotriosa y otras mo-léculas. Si la sangre del paciente contiene estos otros glúcidos por estar sometido a tratamiento con determinados medicamentos o terapias, exis-te la posibilidad de obtener valores falsamente elevados de la concentración de glucosa en san-gre.

La tabla 1 muestra los glucómetros comercia-lizados en España que utilizan el sistema GDH-PQQ.

Tanto el manual del usuario de estos medido-res, como el prospecto de las correspondientes ti-ras reactivas, incluyen claras advertencias acerca de las posibles interferencias en el caso de pacien-tes sometidos a diálisis peritoneal con soluciones de icodextrina y en el de aquellos a los que se ad-ministran inmunoglobulinas con otros glúcidos como la maltosa.

La tabla 2 muestra los medicamentos y otras terapias comercializados en España a día de hoy, que contienen maltosa como excipiente o que producen maltosa al ser metabolizados. En los pacientes en tratamiento con estos medica-mentos y terapias se deben utilizar glucómetros que sean específicos de la glucosa evitando los glucómetros basados en la reacción de GDH-PQQ1,2,3,4,5,6.

En las fichas técnicas y en los prospectos de estos medicamentos se describen las precaucio-nes relativas a este riesgo.

A título orientativo, se trata de medicamen-tos y terapias que por lo general se administran en los hospitales a pacientes sometidos a diáli-sis peritoneal (Extraneal®), pacientes con ciertas situaciones de déficit de defensas inmunitarias o sometidos a transplante de médula ósea (Oc-tagamocta®), pacientes con artritis reumatoide (Orencia®), o bien pacientes que han sufrido una intervención de cirugía abdominal (Adept®).

Es importante subrayar que:• En la actualidad existen en el mercado otros glucómetros que utilizan otras enzimas que

Posibles errores en las mediciones de glucosa en pacientes diabéticos debido a la interferencia con ciertos tratamientos (Nota informativa de la AEMPS 2010/05, de 18 de junio de 2010)

FARMACOVIGILANCIA

EMPRESAS

Abbott Diabetes Care FreeStyle LiteFreeStyle Freedom Lite

Roche Accu-Chek SensorAccu-Chek Aviva

Accu-Chek Aviva NanoAccu-Chek Compact

Accu-Chek Compact PlusAccu-Chek Voicemate

MEDIDORES DE GLUCOSA

Tabla 1. Glucómetros que utilizan el sistema GDH-PQQ


farmacovigilancia

sí son específicas para la glucosa, como GDH-NAD (glucosa-deshidrogenasa con nicotinami-da-adenina-nucleótido), GDH-FAD (glucosa-deshidrogenasa con flavin-adenina-dinucleó-tido) o GOD (glucosa-oxidasa). Los medidores que utilizan estos otros sistemas no se ven afec-tados por la presencia de otros glúcidos, por lo que no sufren este tipo de interferencia y por consiguiente se pueden utilizar en o por los pa-cientes que están recibiendo los medicamentos indicados en la tabla 2. • Los métodos de laboratorio para determina-ción de la glucosa en sangre no utilizan la me-todología GDH-PQQ por lo que no se ven afec-tados por esta interferencia.

RECOMENDACIONESTeniendo en cuenta la información dispo-

nible actualmente, la AEMPS recomienda a los Centros y a los Profesionales Sanitarios: • Evitar la utilización de glucómetros que uti-licen el método GDH-PQQ (ver tabla 1) en los centros sanitarios, en particular en las unidades de cuidados intensivos y servicios de urgencia en los que no se puede obtener información del paciente o no se conoce su historial médico.• Si el centro dispone de medidores de gluco-sa en sangre que utilicen el método GDH-PQQ,

no utilizarlos en los pacientes que se encuen-tren en tratamiento con los medicamentos y te-rapias especificados en la tabla 2. En estos pa-cientes deben utilizarse de forma preferente métodos de laboratorio para el control de la glucemia.• Difundir entre el personal del centro, en par-ticular en los servicios de admisión, enferme-ría, cuidados intensivos, diálisis y laboratorio, la información relacionada con las interferen-cias mencionadas en esta nota y la importan-cia de identificar a los pacientes sometidos a es-tos tratamientos a efectos de la instauración de controles de glucemia adecuados.• Al instaurar las pautas de control de la gluce-mia en pacientes ambulatorios, no utilizar los medidores especificados en la Tabla 1 en el caso de pacientes sometidos a los tratamientos y te-rapias mencionados en la Tabla 2.

Se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas e incidentes adversos por los profesionales sanitarios. En el caso de las reacciones adversas de medicamen-tos al Centro Autonómico de Farmacovigilan-cia correspondiente y en el caso de los inciden-tes adversos relacionados con los productos sa-nitarios al Sistema de Vigilancia de Productos Sanitarios.

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MEDICAMENTO

EXTRANEAL 7,5% solución para diálisis peritoneal

ADEPT 4% solución intraperitoneal para reducir adherencias en cirugía abdominal

Icodextrina

Icodextrina

Maltosa del metabolismo de icodextrina

Maltosa del metabolismo de icodextrina

OCTAGAMOCTA 50 mg/ml y 100 mg/ml solución para perfusión

Inmunoglobulina

ORENCIA 250 mg polvo para concentrado para solución para perfusión Abatacept

Maltosa (excipiente)

Maltosa (excipiente)

PRINCIPIO ACTIVO CONTENIDO QUE INTERFIERE

Tabla 2. Medicamentos y otras terapias que en la actualidad contienen maltosa, o la producen en el organismo


farmacovigilancia

Ketoprofeno y dexketoprofeno de administración tópica y reacciones de fotosensibilidad (Nota informativa de la AEMPS 2010/06, de 28 de junio de 2010)

El Ketoprofeno tópico (Arcental® crema, Extraplus® gel, Fastum® gel, Orudis® gel) y dexketoprofeno tópico (Enangel®, Ketesgel®, Quirgel®) están autorizados en España para el tratamiento de afecciones dolorosas, flogís-ticas o traumáticas, de las articulaciones, ten-dones, ligamentos y músculos. Ambos son an-tiinflamatorios no esteroideos con estructura aril-propiónica. El Ketoprofeno es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S, dexketo-profeno es el enantiómero farmacológicamen-te activo de ketoprofeno (enantiómero S).

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios sobre la revisión ac-tualmente en curso (procedimiento europeo de arbitraje), del balance beneficio-riesgo de ketoprofeno de administración tópica en re-lación con las reacciones de fotosensibilidad. Las mismas consideraciones son de aplicación para dexketoprofeno de administración tópi-ca.

En tanto finaliza esta evaluación, de la que se derivarán medidas reguladoras y preventi-vas, y teniendo en cuenta las recomendaciones del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) de la Agencia Europea de medicamentos (EMA), la AEMPS, con ob-jeto de prevenir en lo posible la aparición de reacciones de fotosensibilidad, recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:· Valorar detalladamente en el paciente los an-tecedentes de reacciones de fotosensibilidad a ketoprofeno o dexketoprofeno tópico o a otros productos (por ejemplo cosméticos) que pu-dieran hacer sospechar la susceptibilidad del paciente a este tipo de reacciones, evitando el uso de estos AINE tópicos en estos pacientes. · No superar los 7 días de tratamiento conti-nuado con ketoprofeno o dexketoprofeno tó-picos. · Recordar al paciente las medidas preventi-vas básicas para prevenir en lo posible las re-acciones fotoalérgicas:

· Evitar la exposición a la luz solar directa o a rayos ultravioleta durante el tratamiento y hasta dos semanas después de finalizado, aún en el caso de aplicarse protectores solares. La zona tratada debe estar cubierta con la ropa adecuada, incluso en días nublados. · Realizar un lavado de manos cuidadoso des-pués de la aplicación del medicamento con ob-jeto de evitar su extensión a otras áreas en con-tacto con las manos. · No utilizar ropas ajustadas o vendajes oclusi-vos en la zona de aplicación. · Interrumpir el tratamiento en el caso de apa-rición de cualquier erupción cutánea en la zona de aplicación.

Las reacciones de fotosensibilidad y en par-ticular las fotoalérgicas son un tipo de reacción adversa conocida para ketoprofeno y se des-criben en la ficha técnica de los medicamentos que lo contienen. A diferencia de las fototóxi-cas, las reacciones fotoalérgicas están media-das por un mecanismo inmunológico y no de-penden esencialmente de la dosis administra-da, por lo tanto son difíciles de prever excepto que exista un antecedente en el paciente. En general, las reacciones fotoalérgicas se presen-tan como eczema vesículo-bulloso en la zona de aplicación, aunque se han dado algunos ca-sos de extensión a otras zonas.

La experiencia poscomercialización indi-ca que las reacciones fotoalérgicas constituyen una proporción importante de reacciones ad-versas notificadas para ketoprofeno y parecen más frecuentes que con otros AINE tópicos1,2. Se desconoce la incidencia de esta reacción ad-versa con ketoprofeno o dexketoprofeno tópi-cos ya que no se dispone de estudios específi-cos que permitan estimarla; no obstante, pare-ce que su frecuencia de aparición es baja.

Se pueden presentar reacciones cruzadas con algunos protectores solares, fenofibrato y otros productos que incluyen la benzofenona en su estructura química. Adicionalmente, se puede presentar reacción fotoalérgica cruza-

Con objeto de prevenir posi-bles reacciones de fotosensibi-lidad asocia-das al uso de ketoprofeno o dexketoprofe-no tópicos, se recomienda:

· Valorar deta-lladamente en cada paciente los anteceden-tes de reaccio-nes fotoalérgi-cas relaciona-das con el uso de estos anti-inflamatorios tópicos.

· Recomendar a los pacientes que eviten la exposición a la luz solar di-recta o a los rayos ultra-violeta, du-rante el trata-miento y has-ta dos sema-nas después de finalizarlo. La zona tratada debe estar cu-bierta con la ropa adecua-da, incluso en días nublados.


farmacovigilancia

da de dexketoprofeno con ketoprofeno o con otros AINE arilpropiónicos administrados por vía tópica3,4.

Por estos motivos y siguiendo las recomen-daciones del CSMH, la AEMPS actualizó la fi-cha técnica y el prospecto de los medicamen-tos tópicos con ketoprofeno y se incluyó en los envases de estos medicamentos un pictogra-ma de advertencia sobre fotosensibilidad.

Posteriormente, en diciembre de 2009, se inició el procedimiento de arbitraje europeo antes mencionado, con objeto de evaluar toda la información de seguridad disponible a este

respecto y estimar si el balance beneficio-ries-go de ketoprofeno de administración tópica se mantiene favorable. Esta evaluación está ac-tualmente en curso y se está llevando a cabo por las agencias nacionales de medicamentos en el Comité de Medicamentos de Uso Huma-no (CHMP) de la Agencia Europea de Medica-mentos (EMA).

La AEMPS está actualizando las fichas téc-nicas y prospectos de dexketoprofeno tópico e informará del resultado del procedimiento de arbitraje actualmente en marcha, una vez que este finalice.

La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios (AEMPS) informa a los profe-sionales sanitarios sobre la suspensión de comer-cialización de dextropropoxifeno, disponible en España con el nombre comercial de Deprancol®.

El Dextropropoxifeno es un analgésico opiá-ceo de estrecho margen terapéutico, indicado para el tratamiento del dolor leve a moderado. En España, solo se encuentra disponible como monofármaco (Deprancol®), mientras que en otros países de la Unión Europea también está comercializado en combinación con paraceta-mol.

Como se informó previamente en la Nota In-formativa 2009/08, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos ha re-evaluado la relación be-neficio-riesgo de los medicamentos que contie-nen dextropropoxifeno.

Sobre la base de la limitada eficacia, el im-portante riesgo de sobredosis mortal (especial-mente sobredosis de tipo accidental) y la falta de medidas que puedan garantizar la minimiza-

ción o prevención de este riesgo, el CHMP con-cluyó que el balance beneficio/riesgo de los me-dicamentos a base de dextropropoxifeno resul-taba desfavorable, recomendando la suspensión de comercialización de todos los medicamentos que contuvieran dicho principio activo.

La AEMPS comunica que en España, la sus-pensión de comercialización de dextropropoxi-feno se hará efectiva a partir del día 1 de octubre de 2010, por lo que considera necesario comuni-car a los profesionales sanitarios lo siguiente:

· Médicos prescriptores: no deberá prescribir-se Deprancol® a partir del 1 de octubre de 2010, por lo que no deben iniciarse nuevos tratamien-tos con este medicamento.

· Farmacéuticos: no deberá dispensarse nin-guna prescripción de Deprancol® a partir del 1 de octubre de 2010. En el caso de que algún paciente solicite una dispensación de Depran-col® se le debe informar que se ha suspendido la comercialización de dicho medicamento y que debe consultar a su médico para valorar las alter-nativas disponibles para su caso en particular.

BIBLIOGRAFÍA

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use. Contact Dermatitis 2006: 54: 239–243.

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of (photo) patch testing and follow-up of 42 ap-

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por dexketoprofeno. Descripción de dos casos.

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Suspensión de comercialización de dextropropoxifeno (Deprancol®) (Nota informativa de la AEMPS 2010/07, de 21 de julio de 2010)


farmacovigilancia

Información sobre la evaluación en curso de la relación beneficio-riesgo de rosiglitazona (Nota informativa de la AEMPS 2010/08, de 22 de julio de 2010)

Modafinilo: evaluación de su balance beneficio/riesgo (Nota informativa de la AEMPS 2010/09, de 22 de julio de 2010)

La rosiglitazona es una tiazolidindiona (‘gli-tazonas’) autorizada en la Unión Europea (UE) como monofármaco (Avandia®) y asociado a metformina (Avandamet®) o a glimepirida (Ava-glim®). Está indicada en el tratamiento de segun-da línea de la diabetes mellitus tipo 2 en pacien-tes no controlados con los tratamientos de prime-ra línea o intolerantes a los mismos.

La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios (AEMPS) comunica a los profe-sionales sanitarios que está en marcha la evalua-ción de la relación beneficio-riesgo de rosiglita-zona en el Comité de Medicamentos de Uso Hu-mano (CHMP) de la Agencia Europea de Medi-camentos. Este comité científico, constituido por los representantes de todas las agencias naciona-les europeas, está analizando los datos conocidos recientemente sobre el potencial incremento de riesgo cardiovascular asociado al uso del antidia-bético oral rosiglitazona y su impacto sobre la re-lación beneficio-riesgo del medicamento.

Desde su autorización inicial, en España (al igual que en el resto de la UE y a diferencia de lo ocurrido en la Estados Unidos), las precauciones de uso del producto han incluido referencias al riesgo cardiovascular. La información y condicio-nes de uso del medicamento se han ido revisan-do de forma periódica y la AEMPS ha ido infor-

mando sobre las sucesivas restricciones de uso en pacientes con elevado riesgo cardiovascular.

En tanto se concluye la evaluación en curso, prevista para el mes de septiembre, la AEMPS re-cuerda a los profesionales que deben seguir las recomendaciones de uso autorizadas para los medicamentos que contienen rosiglitazona, par-ticularmente las referentes al tipo de pacientes en los que el medicamento está indicado, las contra-indicaciones establecidas y las advertencias in-cluidas en la ficha técnica de estos medicamen-tos.

A la hora de valorar el riesgo cardiovascular de los pacientes, debe prestarse especial atención a lo siguiente:

· la rosiglitazona no debe utilizarse en pacien-tes con insuficiencia cardiaca actual o anteceden-tes de insuficiencia cardiaca ni en pacientes con síndrome coronario agudo.

· la administración conjunta de rosiglitazona e insulina debe considerarse únicamente en casos excepcionales y bajo estricta supervisión médica.

· no se recomienda utilizar rosiglitazona en pacientes con historia de cardiopatía isquémica o arteriopatía periférica.

Las anteriores restricciones y recomendacio-nes son de aplicación antes de iniciar el trata-miento con rosiglitazona y a lo largo del mismo.

El modafinilo (Modiodal®) es un agente pro-motor de la vigilia. En España se encuentra autori-zado únicamente para el tratamiento de la narco-lepsia comprobada, con o sin cataplejia; no obstan-te en diversos países europeos también se utiliza para tratar otros trastornos del sueño (hipersom-

nia idiopática, somnolencia asociada al síndrome de apnea obstructiva del sueño y trastornos del sueño a causa del trabajo por turnos).

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamen-tos (EMA), del que forma parte la Agencia Espa-

BIBLIOGRAFÍA

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farmacovigilancia

ñola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), ha llevado a cabo una exhaustiva eva-luación del balance beneficio/riesgo de los medi-camentos que contienen modafinilo. Dicha revi-sión ha sido motivada por la aparición de determi-nadas reacciones adversas (trastornos psiquiátri-cos y reacciones cutáneas y de hipersensibilidad) relacionadas con la administración de este princi-pio activo, así como por el uso fuera de indicación y el potencial riesgo de abuso que comporta este medicamento.

Sobre la base de la evidencia disponible hasta el momento, el CHMP ha concluido que:

· Los beneficios de la administración de moda-finilo sólo superan a sus riesgos para la indicación de narcolepsia. Para los restantes usos, el riesgo de desarrollar algún tipo de trastorno psiquiátrico o reacción cutánea y de hipersensibilidad, supera al beneficio clínico que puede obtenerse por la admi-nistración del medicamento.

· Se observa un mayor riesgo de desarrollar re-acciones de hipersensibilidad o cutáneas de tipo grave en población infantil que adulta.

· Se identifica un aumento del riesgo cardiovas-cular asociado a la administración de modafinilo.

Adicionalmente se han recibido algunas noti-ficaciones que parecen relacionar el uso de moda-finilo con fines recreacionales. El riesgo de abuso continuará siendo objeto de especial evaluación y seguimiento.

La AEMPS considera necesario poner en co-nocimiento de los profesionales sanitarios lo si-guiente:

· Se prescribirá modafinilo exclusivamente para el tratamiento de la narcolepsia compro-bada, con o sin cataplejia, tal y como se indica en la ficha técnica del medicamento.

· No se debe utilizar modafinilo en: niños, mujeres lactantes o embarazadas, pacientes con hipertensión arterial o arritmias cardiacas.

· Se suspenderá y no volverá a administrar-se modafinilo si el paciente presenta reacciones cutáneas o de hipersensibilidad graves, o ideas suicidas.

· Se debe utilizar modafinilo con precaución en pacientes con antecedentes previos de psico-sis, depresión o manía y en aquellos con histo-rial de abuso de alcohol o drogas.

· Se debe realizar un electrocardiograma ba-sal antes de comenzar a administrar modafini-lo. Durante el tratamiento, deberá monitorizar-se regularmente la presión arterial y la frecuen-cia cardiaca de los pacientes.

De acuerdo con esta información, y de forma armonizada con el resto de países de la Unión Europea, la AEMPS actualizará la ficha técni-ca de este medicamento. Asimismo, comunica-rá cualquier nueva información relevante sobre este asunto.

Tal y como se informaba en la Nota Informa-tiva 2010/06 el balance beneficio-riesgo de keto-profeno de administración tópica en relación con las reacciones de fotosensibilidad, estaba siendo objeto de evaluación en la Unión Europea.

La Agencia Española de Medicamentos y Pro-ductos Sanitarios (AEMPS) informa a los profe-sionales sanitarios que el citado proceso de eva-luación ya ha finalizado. Sobre la base de los da-tos disponibles hasta el momento, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la

Agencia Europea de Medicamentos (EMA), co-mité científico constituido por representantes de todas las agencias nacionales europeas, ha con-cluido que el balance beneficio-riesgo de ketopro-feno de administración tópica continúa siendo fa-vorable.

Adicionalmente, y con objeto de prevenir po-sibles reacciones de fotosensibilidad asociadas al uso de ketoprofeno tópico, se pondrán en marcha determinadas medidas encaminadas a minimizar este riesgo, entre las que se incluyen:

Ketoprofeno de administración tópica: finaliza el proceso de evaluación de su relación beneficio/riesgo (Nota informativa de la AEMPS 2010/10, de 23 de julio de 2010)


farmacovigilancia

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha tenido co-nocimiento recientemente de varios casos graves de sobredosis accidental por colchi-cina, en pacientes que recibían tratamiento para el ataque agudo de gota. Dichos casos han sido notificados a través del Sistema Es-pañol de Farmacovigilancia de medicamen-tos de uso Humano (SEFV-H), del ISMP-Es-paña y del Programa de Notificación de Erro-res de Medicación de la Comunidad Ma-drid. Este hecho junto con la publicación de casos de sobredosis accidentales, e incluso intencionadas1,2,3,4, motivan la necesidad de recordar a los profesionales sanitarios el ries-go de sobredosis por este medicamento y las medidas necesarias para prevenir estas situa-

ciones, teniendo en cuenta su estrecho mar-gen terapéutico y la posibilidad de interac-ciones con medicamentos que inhiben su vía metabólica5.

RECOMENDACIONES PARA lOS PROfESIONAlES SANItARIOS

Teniendo en cuenta la información dispo-nible actualmente, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios:

· Antes de prescribir colchicina el médico debe descartar alteración de la función renal del paciente. Se necesitará un ajuste de la do-sis en los casos de insuficiencia renal mode-rada (Clcr 30-50 ml/min). En caso de Clcr < 30ml/min está contraindicado su uso.

· Todos los medicamentos de administración tópica que contengan ketoprofeno pasarán a ser de prescripción.

· En la ficha técnica y prospecto de estos me-dicamentos se reforzarán las contraindicaciones y advertencias encaminadas a evitar:

- La exposición a la luz solar directa o a los rayos ultravioleta.

- Las reacciones cruzadas que pueden llegar a producirse con algunos protectores so-lares, fenofibrato y otros productos que inclu-yen la benzofenona en su estructura química (también se puede presentar reacción fotoalér-gica cruzada de dexketoprofeno con ketopro-feno o con otros AINE arilpropiónicos admi-nistrados por vía tópica).Las mismas consideraciones son de aplicación

para dexketoprofeno de administración tópica.La AEMPS, reitera las siguientes recomenda-

ciones para profesionales sanitarios: · Se deberá valorar detalladamente en el pa-

ciente los antecedentes de reacciones de fotosensi-bilidad a ketoprofeno o dexketoprofeno tópico o a otros productos (por ejemplo cosméticos) que pu-

dieran hacer sospechar la susceptibilidad del pa-ciente a este tipo de reacciones, evitando el uso de estos medicamentos en estos pacientes.

· No se deben superar los 7 días de tratamien-to continuado con ketoprofeno o dexketoprofeno tópicos.

· Se debe recordar al paciente las medidas pre-ventivas básicas para prevenir en lo posible las re-acciones fotoalérgicas:

- Evitar la exposición a la luz solar direc-ta o a rayos ultravioleta durante el tratamien-to y hasta dos semanas después de finalizado, aún en el caso de aplicarse protectores solares. La zona tratada debe estar cubierta con la ropa adecuada, incluso en días nublados.

- Realizar un lavado de manos cuidado-so después de la aplicación del medicamento con objeto de evitar su extensión a otras áreas en contacto con las manos.

- No utilizar ropas ajustadas o vendajes oclusivos en la zona de aplicación.

- Interrumpir el tratamiento en el caso de aparición de cualquier erupción cutánea en la zona de aplicación.

Colchicina: casos de sobredosis graves por errores de medicación (Nota informativa de la AEMPS 2010/11, de 4 de agosto de 2010)


farmacovigilancia

· El tratamiento del ataque agudo de gota, se inicia con la administración de 1 mg de colchicina. Si el alivio del dolor no se consi-gue, se puede administrar de nuevo 1 mg pa-sadas una o dos horas después de la primera toma. No se debe administrar más de 2 mg en 24 horas. Se puede continuar la adminis-tración hasta 4 días seguidos, pero sin supe-rar la dosis total acumulada de 6 mg durante los 4 días.

· Se desaconseja el uso concomitante de colchicina junto con inhibidores de CYP3A4 o de la glicoproteína-P, ya que su uso simultá-neo elevará los niveles plasmáticos de colchi-cina e incrementará su toxicidad: antibióticos macrólidos como claritromicina, telitromici-na, eritromicina, josamicina; con ketoconazol, itraconazol, fluconazol; indinavir, atazanavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir; diltiazem, verapamilo, zumo de pomelo y otros cítricos amargos. Tampo-co debe utilizarse junto con ciclosporina. En casos necesarios se ajustará la dosis de colchi-cina.

· La colchicina es un medicamento de es-trecho margen terapéutico y en sobredosis es muy tóxico, con gran variabilidad en cuanto a

la dosis letal, entre 0,5 y 0,8 mg/kg de peso. · Los síntomas de sobredosificación pue-

den tardar horas en manifestarse. Por ello, los pacientes que hayan recibido sobredo-sis requieren una inmediata evaluación mé-dica. En su evolución se distinguen 3 fases: inicialmente se presentan síntomas gastroin-testinales (diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal); en la segunda fase aparece fallo multiorgánico con hipotensión, shock car-diogénico, distrés respiratorio, insuficiencia renal, daño hepático, afectación del SNC, hi-pocalcemia y supresión medular, con eleva-da morbi-mortalidad; finalmente, en una ter-cera fase, y si se recuperan, presentan, leuco-citosis de rebote, estomatitis y caída del ca-bello.

· Solo se debe utilizar bajo prescripción médica, explicando claramente al paciente la pauta posológica con el fin de evitar errores en la dosificación.

La colchicina es un alcaloide de la plan-ta Colchicum autumnale L., o “azafrán silves-tre”, que actúa reduciendo la respuesta in-flamatoria consecutiva al depósito de crista-les de urato en las articulaciones. Se utiliza entre otros casos, como tratamiento frente a la gota y como cobertura de los tratamientos de hiperuricemias. En todo caso, se recuerda que existen alternativas para el tratamiento de la gota aguda con anti-inflamatorios este-roideos o no esteroideos que no incluyen el uso de colchicina.

En España actualmente, existen comer-cializados dos medicamentos que contienen colchicina: Colchicine Houdé® 40 gránulos comprimidos y Colchimax® 60 comprimi-dos.

MEDICAMENTOS

Colchicine Houdé® 40 gránulos comprimidos 1 mg de colchicina

Colchimax® 60 comprimidos

0,5 mg de colchicina y 5 mg de dicicloverina HCl

COMPOSICIÓN (por comprimido)

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Aurora Madrid Rodriguez. Javier Muñoz Marín*, R. Calvo Medina, J. Martínez Antón, P.Ortiz Pérez, MP. Delgado Márquez, MD. Mora Ramírez . Neuropediatría. Hospital Materno-Infantil. Complejo Regional Universitario Carlos Haya. Málaga. *Grupo LIAIT, Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga.

Coordinado por José Antonio González CorreaDpto. Farmacología y Pediatría, Facultad de Medicina, Universidad de Málaga

CASOS FARMACOTERÁPICOS

¿Cuál es su diagnóstico?Aurora Madrid Rodríguez, Javier Muñoz Marín*, R. Calvo Medina, J. Martínez Antón, P. Ortiz Pérez, MP. Delgado Márquez, MD. Mora Ramírez.

Oftalmoparesia, ataxia y arreflexia en niño de cuatro años.

CASO ClínICO:

Varón de 4.9/12 años que ingresa procedente del Hospital de Melilla por cuadro progresivo de dos semanas de evolución de debilidad genera-lizada con imposibilidad para la deambulación, inestabilidad en la marcha y edema palpebral con ptosis derecha. Refiere haber sido circunci-dado hace un mes, y padecido 15 días antes un episodio de gastroenteritis no filiado. Presentó un traumatismo craneoencefálico leve.

En la exploración al ingreso, estaba postrado, con sensación de enfermedad neurológica agu-da, destacando en la exploración general un le-ve edema palpebral bilateral con ptosis derecha. A nivel neurológico estaba consciente, alerta y reactivo con sensorio despejado. Presentaba of-talmoplejía con imposibilidad para la persecu-

ción óptica vertical y horizontal, siendo las pu-pilas mióticas pero isocóricas y normoreactiva a la luz. (fig. 1). A nivel motor destacaba una hipo-tonía generalizada de predominio proximal con imposibilidad para la sedestación y la deambu-lación, con una disminución de fuerza más mar-cada en miembros inferiores con un balance muscular del MID y MII de 1/5 y 2/5 respecti-vamente. Presentaba arreflexia patelar y aquilea con sensibilidad conservada. Ausencia de signos cerebelosos y de signos meníngeos. Entre las pruebas complementarias destacaban disociación albumino-citológica en LCR, así co-mo estudio electrofisiológico compatible con polirradiculopatía axonal motora (figura 2) con neuroimagen cerebral y medular normal.

DISCUSIÓn: El síndrome de Miller Fisher (SMF) es una po-lirradiculoneuropatía axonal caracterizada por la tríada clínica ataxia, afectación de pares cra-neales, que siempre incluyen los pares oculares, y arreflexia(1). La incidencia anual del síndrome de Miller Fisher es del 0,09 por cada 100.000 ha-bitantes. En las pocas series que existen publi-cadas en pediatría suponen aproximadamente el 9% de los casos de polirradiculoneuropatías agudas(2). Al igual que en el caso del síndrome de Guillain Barrè está frecuentemente desenca-denado por ciertas cepas de Campylobacter je-juni que, en este caso, inducen la formación de Ac anti gangliósido GQ1b. También están des-critos casos relacionados con infecciones por H. Influenzae y Mycoplasma pneumoniae. Los Ac anti gangliósido GQ1b están elevados en el 90-97% de los casos de síndrome de Miller Fisher, aunque pueden encontrarse presentes en alguna otra forma de síndrome de Guillain Barrè, como en la forma clásica desmielinizante con oftal-moplejía y en la encefalitis de tronco o enferme-dad de Bickerstaff. Estos anticuerpos reconocen

Figura 1. Rostro del paciente


casos farmacoterápicos

epítopos que se expresan de manera específica en las regiones nodales de los nervios oculomo-tores, en los ganglios dorsales y en neuronas ce-rebelosas, estructuras responsables de la sinto-matología del síndrome de Miller Fisher(3,4).

En los estudios neurofisiológicos de los pacientes con SMF se pueden encontrar signos de polineuropatía periférica de tipo desmielini-zante o bien axonal, con predominio sensitivo, lo que podría explicar la ataxia como disfunción de los nervios sensitivos periféricos, y en segmen-tos proximales y radiculares, lo que justifica que se incluyan dentro del espectro del síndrome de Guillain Barrè(4,5).

Con frecuencia el síndrome de Miller Fisher, la encefalitis de tronco (enfermedad de Bickerstaff), el síndrome de Guillain Barré y la oftalmoplejía aislada poseen un espectro clínico de solapamiento entre ellas, y aunque los crite-rios que definen estos cuadros son precisos, en muchos casos los pacientes presentan signos de varios de estos síndromes, ya que comparten el mismo mecanismo autoinmune. El mismo ger-men pueden inducir la formación de varios an-ticuerpos antigangliósidos, por ejemplo el Cam-

pylobacter jejuni puede inducir la producción de ac anti-GM1, GD1a, GD1b, y GQ1b, ya que los epítopos son comunes a todos ellos, por lo que la expresividad puede ser mixta en muchos casos. Si los ac son exclusivamente anti-GQ 1b la enfer-medad se presentará como síndrome de Miller Fisher o en forma de oftalmoplejía aguda aislada. Si se forman anticuerpos contra otros gangliósi-dos se producen formas solapadas (overloap) (4,6).

No existen adecuados estudios aleato-rizados y randomizados en niños, por lo que la plasmaféresis y la inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento del síndrome de Guillain-Barré, y también en el síndrome de Miller Fisher, tiene un nivel de recomendación B (probable efectivi-dad) derivado de una evidencia en adultos. En-tre ambas no hay diferencias significativas y su empleo combinado en un mismo paciente no pa-rece proporcionar mejores resultados. La rehabi-litación es fundamental para lograr una recupe-ración más rápida e integral.

En el caso clínico el coprocultivo para campylobacter jejuni resultó negativo y la detec-ción de ac para C. Jejuni no se realizó al no estar disponible en nuestro centro. Los ac anti GQ1b estaban elevados con un título de IgM 1/1500. También se detectó elevación de los ac anti-GM1 (Ig G 1/500) y los anti-GM2 (Ig M1/3000). Se realizó tratamiento con inmunoglobulinas in-travenosas con buena respuesta clínica. Al mes de iniciado el tratamiento se evidencia recupe-ración parcial de oculomotores y facial derecho, así como sedestación, bipedestación con apoyo y marcha paraparética con escasa ayuda. El diag-nóstico en nuestro caso fue el de Síndrome de Miller Fisher con solapamiento (overloap).

Agradecimientos:

A la Dra. María Nuñez Castain, del Servicio de Neurofisiología Infantil del Hospital Materno-Infantil. CRU Carlos Haya. Málaga.A la Dra. Isabel Illa Sendra del Servicio de Neu-rología Experimental del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Figura 2. Electroneurograma. Afectación del nervio facial izquierdo

BIBlIOGRAFíA

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¿Cuál de los antipsicóticos atípicos es más efectivo?Johnsen E, Kroken RA, Wentzel-Larsen T, Jørgensen HA.

Actualmente se considera que los antipsicóticos atípicos o de segunda generación son los fármacos de primera elección para los pacientes con esquizofrenia porque su perfil de efectos adversos es mejor tolerado que los antipsicóticos clásicos o de primera generación. No obstante, el número de fármacos disponibles en este grupo farmacológico es bastante alto (amisulprida, aripriprazol, clozapina, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, sertindol y ziprasidona), por lo que resulta difícil elegir cual es el más adecuado. Aunque las características farmacológicas (afinidad por los distintos tipos de receptores) y farmacocinéticas son diferentes, no se ha demostrado cual de ellos es más eficaz. Se han realizado estudios comparando dos de ellos con limitaciones metodológicas importantes que han dado resultados contradictorios. Además, muchas veces se trataba de ensayos clínicos aleatorizados, con poblaciones muy seleccionadas y diseños experimentales demasiado rígidos, que proporcionan resultados poco extrapolables a la práctica clínica habitual.

ENSAYOS CLÍNICOS COMENTADOS

Coordinado por Francisco Abad SantosServicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de La Princesa C/ Diego de León, 62 9ªpl 28006- Madrid c.e.:[email protected]

Por este motivo, se planteó el estudio BPP (acrónimo de Bergan Psychosis Project) con un diseño “naturalístico” o pragmático para comparar la efectividad de los 4 an-tipsicóticos atípicos más utilizados (risperi-dona, olanzapina, quetiapina o ziprasido-na) en unas condiciones muy parecidas a la práctica clínica habitual. Se trata de un estudio controlado, aleatorizado, prospec-tivo de 24 meses de duración, realizado en Noruega, que no recibió ninguna financia-ción de la industria farmacéutica. Se inclu-yeron 213 pacientes mayores de 18 años (el 68% eran hombres) que acudieron al Servi-cio de Urgencias con síntomas de psicosis y que eran candidatos a recibir tratamiento con fármacos antipsicóticos por vía oral. Como se pretendía incluir los pacientes más graves, que habitualmente no participan en los ensayos clínicos, el Comité Ético permi-tió que se incluyeran en el estudio antes de proporcionar el consentimiento informado; esta decisión está justificada por dos moti-vos: en primer lugar porque no existe otro medio para que se pueda contestar la pre-gunta planteada, y en segundo lugar por-que todos los pacientes iban a conseguir un beneficio clínico independientemente del tratamiento que les correspondiese, ya

que todos los fármacos evaluados estaban autorizados para esa indicación. El tratamiento era igual a la práctica clínica habitual, con la única excepción de que, al ingreso, el psiquiatra abría un sobre sellado en el que se indicaba el tratamiento asigna-do al paciente. El psiquiatra podía descar-tar este tratamiento si había una contrain-dicación médica o el paciente había presen-tado una mala respuesta al mismo en otras ocasiones; en este caso se asignaba otro fár-maco alternativo que aparecía en el mismo sobre. Posteriormente, el psiquiatra podía elegir la dosis más adecuada, la combina-ción con otros fármacos o el cambio a otro antipsicótico. Los pacientes fueron evalua-dos al inicio, al alta o a las 6 semanas, y a los 3, 6, 12 y 24 meses por un investigador entrenado.Más de 50 pacientes se asignaron a cada grupo, pero solo el 81.2% recibieron el fár-maco que les había correspondido, mien-tras que en el 18.3% se eligió otro antipsi-cótico, sin apreciarse diferencias entre los 4 grupos de tratamiento. Tampoco hubo di-ferencias significativas en las característi-cas basales. Al ingreso, la puntuación me-dia de la escala PANSS (Positive and Ne-gative Syndrome Scale) fue de 74 puntos,


ensayos clínicos comentados

aunque la muestra representa un grupo heterogéneo de pacientes porque la pun-tuación oscilaba entre 51 y 110. Para el 53% de los sujetos se trataba del primer ingreso y el 44% no habían recibido antipsicóticos previamente. Alrededor del 50% de los pa-cientes de cada grupo se siguieron hasta el alta o las 6 semanas, pero menos del 10% completaron un año de seguimiento.El análisis principal fue por intención de tratar, en el que se comparaba los grupos aleatorizados sin tener en cuenta si real-mente recibieron ese fármaco, y no se en-contraron diferencias relevantes entre los 4 grupos de tratamiento en cuanto a las va-riables globales analizadas: tiempo has-ta interrupción del tratamiento inicial por cualquier causa, tiempo hasta el alta del hospital y tiempo hasta un nuevo ingreso en el servicio de urgencias. No obstante, la quetiapina fue superior a los otros fárma-cos en la mejoría de los síntomas: reduc-ción de la puntuación de la escala PANSS, disminución de la escala de gravedad de la enfermedad (impresión global de cambio) y aumento de la escala global de funciona-miento (GAF-F). Por otro lado, la ziprasi-dona fue mejor que la risperidona en varias de estas escalas. No hubo diferencias importantes en cuan-to a la tolerabilidad, excepto que la olanza-pina produjo un mayor incremento de la circunferencia de la cadera y la risperidona se asoció con mayor frecuencia a galacto-rrea, ambos efectos adversos ya conocidos para estos fármacos.Como análisis secundario se compararon los grupos del primer tratamiento elegi-do por el psiquiatra. La dosis media (des-viación estándar) administrada el primer día fue 3.3 (1.2) mg de risperidona, 14.5 (5.2) mg de olanzapina, 357.0 (187.2) mg de quetiapina y 101.3 (44.7) mg de zipra-sidona. Un 24.7% de los pacientes cambia-ron el tratamiento que empezaron inicial-mente, sin diferencias entre los 4 grupos. El 74.7% recibieron concomitantemente ben-zodiacepinas y el 24.2% antideprsivos. Se encontraron diferencias en el porcentaje de pacientes que recibieron anticolinérgicos: 27.3% del grupo de risperidona, 3.8% de olanzapina, 0 de quetiapina y 13.0% de zi-prasidona, lo que puede indicar la diferen-te incidencia de efectos extrapiramidales.

No se encontraron diferencias en el tiempo hasta que abandonaron el hospital ni en el tiempo hasta el nuevo ingreso, pero en al-gunas de las escalas que evalúan los sínto-mas se observaron mejores resultados para olanzapina y quetiapina. En cuanto a la se-guridad se observó un mayor aumento de prolactina con risperidona, una menor dis-minución del deseo sexual con ziprasido-na, un mayor aumento de triglicéridos con ziprasidona y un mayor aumento de peso con risperidona. Los resultados de este estudio deberían ser más extrapolables a la práctica clínica dia-ria que los de un ensayo clínico de diseño tradicional. Por esto, el diseño naturalísti-co intenta imitar la práctica clínica habitual en la que el tratamiento antipsicótico se ini-cia antes de tener el diagnóstico exacto de un paciente, aunque para algunos fárma-cos esto pueda suponer una utilización en indicaciones no autorizadas en ficha técni-ca. De hecho, se incluyó una muestra muy heterogénea porque los pacientes presen-taban diferentes diagnósticos de CIE-10: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, episodio psi-cótico breve, trastorno delirante, psicosis inducida por fármacos, y trastorno depre-sivo mayor con componente psicótico. Finalmente podemos concluir que este es-tudio muestra la quetiapina es el fármaco antipsicótico atípico que produce una ma-yor mejoría de los síntomas cuando se utili-za para el tratamiento de los pacientes que ingresan con un brote psicótico agudo. No obstante, el limitado número de sujetos in-cluidos en cada grupo y el alto porcentaje de abandonos puede limitar la validez de los resultados de este estudio, por lo que sería necesario confirmarlos en otras pobla-ciones. De todos modos, esto puede indicar que la quetiapina sea el fármaco más efec-tivo en la mayoría de los pacientes, pero no impide que algunos pacientes puedan ob-tener un mayor beneficio de alguno de los otros fármacos, por lo que deberíamos en-caminar nuestros esfuerzos a la búsqueda de marcadores que nos ayuden a predecir si un paciente concreto va a responder a un fármaco concreto, lo que conocemos como medicina individualizada.

Francisco ABAD SANTOS

Este estudio muestra la quetiapina es el fármaco antipsicótico atípico que produce una mayor mejoría de los síntomas cuando se utiliza para el tratamiento de los pacientes que ingresan con un brote psicótico agudo

La obra, que cuenta con el apoyo de Sanofi Pasteur MSD, reúne 225 carteles publicitarios

Todos los carteles y otros materiales pertenecen a las colecciones privadas de los catedráticos en Farmacia Benito del Castillo y Francisco Javier Puerto

Madrid, 1 de marzo de 2010.- Sanofi Pasteur MSD ha presentado hoy el libro “La mujer en la publicidad farmacéutica durante la primera mitad del siglo XX” en el que se recogen 225 imágenes tanto de carteles, postales, cromos o estampi-tas diseñados el pasado siglo dirigidas a publicitar los productos farmacéuticos de la época. Todas ellas pertenecen a las co-lecciones privadas de los doctores Beni-to del Castillo y Francisco Javier Puerto, ambos catedráticos de la Facultad de Far-macia de la Universidad Complutense de

Madrid y miembros de la Real Academia Nacional de Farmacia.

Según explican los propios doctores en esta obra, “la oficina de farmacia ha sido siempre un reflejo del arte popular en la decoración de sus cajoneras, de las cajas para medicamentos, de las estantería, de los albarelos y demás utensilios suscep-tibles de ser observados por el público”. Así, a lo largo de 17 capítulos, el libro ex-pone imágenes “a veces bellas, a veces pobres y siempre sugerentes” en las que se mezcla “el interés por la Farmacia, por

Un libro rememora “La mujer en la publicidad farmacéutica durante la primera mitad del s.XX”

HISTORIA DE LA FARMACOLOGÍA ESPAÑOLA

- 205 - ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA - 205 - septiembre 2010 | volumen 8 nº3 | ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA - 205 - septiembre 2010 | volumen 8 nº3 |

la salud, por el arte popular, por la literatura y por la imaginación”.

En sus casi 300 páginas, tienen cabida anun-cios de dentífricos, bálsamos orientales, cre-mas, vitaminas, las pastillas para la tos del doctor Andreu o las píldoras de Vida del Dr. Ross, entre otros productos, que “hoy están absolutamente prohibidos”, señala el libro. Así, a través de estas imágenes se trataba de atraer a los consumidores no sólo hacia los productos sino también hasta las oficinas de farmacia.

Las imágenes expuestas están precedidas de una presentación firmada por los doctores del Castillo y Puerto en la que se explica el contenido del libro desde un punto de vista histórico y reflexivo, pero siempre de forma clara y amena.

Y… ¿por qué un libro de mujeres? El em-pleo de la mujer en la publicidad farmacéuti-ca durante el siglo XX se debe principalmente a su reclamo publicitario. Su capacidad para seducir, su papel maternal o sus creencias han sido algunos de los motivos que han situado a la fémina en el centro de la publicad farma-céutica. O tal vez fuera su papel de cuidado-ra de la casa, de la alimentación familiar y de la salud de todos quienes forman esa unidad social. Aunque el libro se centra en la mujer, durante este periodo los anuncios utilizaron también niños, ancianos, pintura, testimonios de curación,…para llamar la atención de la sociedad.

Acerca de Sanofi Pasteur MSDSanofi Pasteur MSD es una “joint venture”

entre Sanofi Pasteur, la división de vacunas de Sanofi-Aventis, y Merck & Co., Inc. Gra-cias a la combinación de innovación y de es-

pecialización, Sanofi Pasteur MSD es la única empresa en Europa dedicada exclusivamente a vacunas. Sanofi Pasteur MSD utiliza la espe-cialización en investigación de Sanofi Pasteur y Merck & Co., Inc., con sus equipos en todo el mundo, para centrarse en el desarrollo de nuevas vacunas para Europa. El objetivo con-junto es ampliar la protección contra otras en-fermedades y perfeccionar las vacunas exis-tentes con el fin de mejorar la aceptabilidad, la eficacia y la tolerancia de la vacunación.

Para más información:Charo Pérez Couto (Sanofi Pasteur MSD)

Tel. 91 371 78 00Ainhoa Fernández (PLANNER Media)

91 787 03 00


historia de la farmacología española


FRONTERAS EN TERAPÉUTICA

Coordinado por Dra. Mercedes Villarroya Sánchez Instituto Teófilo Hernando Departamento de Farmacología Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: [email protected]

“Tyverb®” y “voTrienT®”, dos nuevos fármacos para el TraTamienTo del cán-cer de mama meTasTásico y del cáncer renal avanzado

GlaxoSmithKline (GSK) ha anunciado que el Comité de Medicamentos para Uso Humano (en inglés, CHMP) de la Agencia Europea del Medi-camento (en inglés, EMeA) ha emitido dos opi-niones positivas, una sobre la autorización de una nueva indicación terapéutica de lapatinib, en com-binación con un inhibidor de la aromatasa (IA), comercializado como Tyverb para el cáncer de mama; y, por otra parte, sobre la comercialización de pazopanib, comercializado como VotrientTM, para el tratamiento de primera línea del cáncer re-nal avanzado.

El cáncer de mama metastásico describe la fase de la enfermedad en la que las células canceríge-nas se desprenden de un tumor de mama prima-rio, extendiéndose a otras partes del organismo a través del torrente sanguíneo o el sistema linfático. En el caso concreto del cáncer de mama metastá-sico con doble expresión de receptores hormona-les y sobreexpresión del receptor ErbB2 (rh+/Er-bB2+) se sabe que el bloqueo de ErbB2 es funda-mental. Tyverb es la primera molécula pequeña de administración oral con un mecanismo de acción intracelular que inhibe el receptor de la tirosín ci-nasa de ErbB1 y ErbB2. Ambos receptores están involucrados en múltiples procesos como la pro-liferación celular, la progresión del tumor y la me-tástasis, hallándose sobreexpresados en muchos tipos de tumores y estando asociados a una re-ducción de la supervivencia global.

Esta aprobación de la Unión Europea autoriza el uso de lapatinib en combinación con un inhibidor de la aromatasa para pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico (rh+/ErbB2+) para las cuales la quimioterapia no es adecuada.

Los resultados del estudio para evaluar la efi-cacia y seguridad de Tyverb concluyeron que la te-rapia de combinación logró una mejoría conside-rable de la supervivencia libre de progresión (in-tervalo de tiempo entre el inicio de la terapia y la progresión de la enfermedad o fallecimiento por cualquier causa) en comparación con letrozol (in-hibidor de la aromatasa) más placebo.

Por otro lado, la compañía británica GlaxoS-mithKline ha recibido la autorización condicio-nal de la Comisión Europea para la comercializa-ción de Votrient, cuyo principio activo es el pazopa-nib, en el tratamiento de primera línea en pacien-tes con cáncer renal avanzado que hayan recibido tratamiento previo con citocinas.

El pazopanib es un potente y selectivo inhibidor de los receptores tirosín kinasa para los factores de crecimiento VEG-1, VEG-2, VEG-3, PDG-a/ y c-kit. Su acción bloquea el crecimiento del tumor e

inhibe la angiogénesis. Además de para el cáncer renal avanzado también puede ser utilizado para el tratamiento del cáncer de ovarios y sarcoma de tejidos blandos.

Ángela Orozco - ITH/UAM

la emea da luz verde para “Humenza”, la vacuna para la gripe a/H1n1 desarrolla-da por sanofi pasTeur

Humenza®, acaba de recibir una opinión fa-vorable del Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Me-dicamento (EMEA). De modo que el CHMP reco-mienda que se conceda una autorización de co-mercialización en los países de la Unión Europea para la utilización de la vacuna Humenza®, e in-munización activa, en personas mayores de 6 me-ses, frente a las infecciones gripales provocadas por el virus pandémico A (H1N1) 2009.

La opinión favorable emitida hoy para Hu-menza® es resultado de la solicitud de autoriza-ción europea de comercialización según el proce-dimiento centralizado, y se produce como conse-cuencia de la evaluación de los resultados de los ensayos clínicos realizados por Sanofi Pasteur con su vacuna candidato contra la gripe A (H1N1), que contiene el adyuvante AF03. En estos ensa-yos participaron personas que presentaban buen estado de salud, niños y adolescentes (con edades comprendidas entre los 6 meses y los 17 años), adultos y personas mayores, para evaluar la tole-rabilidad de Humenza® y su capacidad para in-ducir una respuesta inmunitaria sero-protectora contra la cepa pandémica A (H1N1) que circula en la actualidad.

Humenza® está formulada con 3,8 microgra-mos de hemaglutinina (HA) de un virus gripal emparentado con la cepa A/California/07/2009 (H1N1) y contiene AF03, el adyuvante patentado de Sanofi Pasteur, creado para estimular el sistema inmunitario y aumentar la respuesta ante la vacuna.

El perfil de tolerabilidad de Humenza® resul-tó ser satisfactorio en todos los grupos de edad de los diferentes ensayos, y similar al de otras va-cunas contra la gripe pandémica que contienen adyuvantes y que han sido ya homologadas. En todos los grupos de edad una sola dosis de va-cuna monovalente Humenza® indujo una fuer-te respuesta de anticuerpos, que fue evaluada trascurridos 21 días de su administración, y que responde a los tres criterios inmunológicos exi-gidos por la Agencia Europea del Medicamen-to para ser considerada como sero-protectora.Finalmente cabe destacar que Humenza® no se distribuirá en EE.UU., donde Sanofi Pasteur fabri-ca otra vacuna frente a la gripe pandémica ya ho-mologada por la FDA americana.

Alejandro Romero - UCM/ITH/UAM


fronteras en terapéutica

por fin un anTirreTroviral Tópico que previene la infección de Hiv en las mu-jeres

Una de las grandes lacras que afecta a las mujeres del s.XXI, es la epidemia del SIDA (Sín-drome de Inmunodeficiencia Adquirido), pro-vocado por la infección del virus de Inmuno-deficiencia Humana (HIV, acrónimo inglés); la situación es más alarmante, si cabe, en África, región en la que se dan el 70% mundial de las infecciones por el HIV. Los intentos de preven-ción mediante educación sexual han fracasado, especialmente en el África Subsahariana, don-de las mujeres jóvenes son la población con ma-yor riesgo. De ahí que a lo largo de los últimos 20 años se hayan realizado multitud de ensayos clínicos con el fin de encontrar microbicidas de uso tópico que reduzcan la probabilidad de ad-quirir enfermedades de transmisión sexual, in-cluyendo la infección por HIV; ninguno de ellos ha demostrado hasta ahora protección.

El pasado Julio se ha publicado la primera noticia esperanzadora: en el ensayo CAPRISA 004, doble ciego y aleatorizado, se ha demostra-do la efectividad y seguridad de una formula-ción en gel de aplicación vaginal de tenofovir al 1%. Tenofovir es un inhibidor de la transcrip-tasa inversa con una potente actividad antirre-troviral usado actualmente para el tratamiento oral del HIV (Viread®). Experimentos in vitro e in vivo demostraron ya su actividad microbici-da a esta concentración, así como su buena to-lerancia. En este ensayo clínico se ha demostra-do que la aplicación de tenofovir gel durante el acto sexual reduce la infección por HIV un 39%, siendo evidente esta protección desde el inicio del tratamiento y obteniéndose un pico del 50% a los 12 meses. También se demostró que teno-fovir gel es seguro, pues no implica efectos se-cundarios de tipo renal, hepático, genital o alte-raciones congénitas; no obstante, se ha observa-do una tendencia a padecer diarreas, quizás de-bido a un efecto local del fármaco. Finalmente, el tenofovir gel no aumenta la resistencia ante las infecciones agudas de HIV, lo cual amplía su espectro poblacional de aplicación.

Actualmente hay cinco ensayos a gran esca-la para demostrar la capacidad profiláctica de tenofovir en una formulación oral y en otra en gel, pero aplicándose diariamente, en distintas poblaciones.

Aunque son precisos éstos y otros ensayos que confirmen los resultados y determinen qué tratamiento es el óptimo, la puerta de la espe-ranza a la prevención del SIDA en mujeres se acaba de abrir ante nosotros.

Ana José Moreno Ortega H.U de la Princesa/ITH

la fda aprueba XifaXán para la encefalo-paTía HepáTica

La FDA aprobó el pasado mes de marzo el uso de Xifaxán de 550 mg, de Salix Pharmaceuticals, indicado para reducir el riesgo de padecer En-cefalopatía Hepática (HE). Su aprobación le con-vierte en la primera alternativa de los últimos 30 años para dicha enfermedad.

Sería un nuevo uso de Xifaxán (rifaximina), antibiótico no sistémico derivado de rifamicina, con un amplio espectro de acción contra bacterias tanto aeróbicas como anaeróbicas gram-positivas y gram-negativas, que ya fue aprobado para el tratamiento de la diarrea del viajero causada por cepas no invasivas de E. coli.

Su aprobación se basó en los datos obtenidos en el estudio realizado por Salix Pharmaceuticals, publicado en el New England Journal of Medicine. Se trata de un ensayo doble ciego realizado en 229 pacientes con episodios recientes de encefalopatía hepática. En dicho ensayo se ha demostrado que la administración de 1100 mg de rifaximina al día durante 6 meses, previene nuevos episodios de HE, retrasa su reaparición y reduce el tiempo de hospitalización de los pacientes.

La Encefalopatia Hepática es un síndrome ca-racterizado por una serie de anormalidades neu-rológicas que abarcan desde alteraciones del esta-do de consciencia y de la función neuromuscular hasta el coma profundo, en pacientes con enfer-medad hepática grave. En pacientes con insufi-ciencia hepática aguda y crónica, como por ejem-plo en la cirrosis, las sustancias tóxicas produci-das por el intestino, como es el caso del amonio (principal neurotoxina de origen bacteriano intes-tinal) que normalmente son desechadas por el hí-gado, se acumulan en la sangre. Estas sustancias superan la barrera hematoencefalica, penetrando en el cerebro, alterando así las funciones cerebra-les. Por ello, el tratamiento de la enfermedad está encaminado a reducir la ingestión de proteínas en la dieta y a inhibir la producción de ureasa por parte de las bacterias. En este sentido, habían sido eficaces tanto la lactulosa como la neomicina, pero ambos conllevaron un elevado riesgo debido a los graves efectos adversos que produce su adminis-tración. El uso de xifaximina (antibiótico no ab-sorbible) en los ensayos clínicos, mostró una ma-yor eficacia, seguridad y tolerabilidad frente a la administración de lactulosa o neomicina.

La aprobación de su uso supone un avance im-portante en la disminución de la recurrencia de este síndrome en adultos que padecen enfermeda-des hepáticas crónicas como la cirrosis, considera-da la tercera causa de muerte más común en per-sonas entre 45-65 años, y en el número de hospita-lizaciones derivadas de dicha enfermedad.

Laura González Lafuente - ITH/UAM

Autores: Gonzalo Hernández Herrero / Alfonso Moreno González /

Francisco Zaragozá García / Alberto Porras Chavarino.

La industria farmacéutica es uno de los sectores económicos que más invierte en nuevas tecnologías, investigación, desarrollo e innovación. El análisis y control de los factores cla-ve en el desarrollo de un medicamento son un indicador significativo del nivel de compe-titividad de un país en I + D + i.

La fabricación, preparación y comercialización de medicamentos es el final de un proce-so en el que se invierte mucho esfuerzo en investigación y desarrollo, en el cual participan laboratorios farmacéuticos y empresas especializadas en servicios a la industria farmacéu-tica (Clinical Research Organisation, CRO), en estrecha colaboración con universidades, hospitales y organismos públicos.

Los profesionales que trabajan en este proceso de investigación y desarrollo, tienen, en términos de conocimientos técnico-científicos, un denominador común que no es otro que la Medicina Farmacéutica, un área que precisa de un amplio abanico de conocimientos que abarcan desde la ciencia y tecnología farmacéutica, con especial atención a las actividades vinculadas a la salud pública, hasta los aspectos relacionados con la gestión del conoci-miento científico, la prescripción y el uso racional de los medicamentos.

En la actualidad existen verdaderas dificultades para encontrar textos de referencia en español que reúnan este conjunto de conocimientos correspondientes a la medicina far-macéutica. En la mayoría de los casos el aprendizaje y desarrollo profesional de esta ma-teria se llevan a cabo mediante el sistema on the job training o en el mejor de los casos, inscribiéndose a másteres profesionales, como el de monitorización de ensayos clínicos o el de los departamentos científicos de la industria farmacéutica.

El presente título aúna el conjunto de conocimientos de la Medicina Farmacéutica te-niendo en cuenta su complejidad y carácter multidisciplinar. Al abordar todos los ámbitos relacionados con el medicamento- más de 136 autores han participado en él-, facilita el aprendizaje tanto de los recién titulados en ciencias de la salud, como de los profesionales que trabajan en los departamentos científicos de la industria farmacéutica o en centros sa-nitarios con actividad en investigación clínica con medicamentos.

En este link encontrarán toda la información sobre la Obra: http://www.medicapanamericana.es/MediPharm/medipharm.htm

Las dificultades que supone el estudio de la medicina farmacéutica dependen mucho de las limitaciones para encontrar textos sobre esta materia, pero también de la complejidad y multidisciplinariedad de la misma, por ello, desde hace unos años, la fundación ESAME, la Fundación para la Investigación en Salud, FUINSA, y Editorial Médica Panamericana, consientes de esta necesidad, pusieron en marcha la elaboración del libro MediPharm®. Tratado de Medicina Farmacéutica, una obra sin igual actualmente en el mercado español.MediPharm®. Tratado de Medicina Farmacéutica facilita el aprendizaje tanto de los recién titulados en ciencias de la salud, como de los profesionales que trabajan en los departamen-tos científicos de la industria farmacéutica o en centros sanitarios con actividad en investi-gación clínica con medicamentos.p

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Recogemos en esta sección una selección de novedades editoriales

Arturo García de Diego Instituto Teófilo Hernando Facultad de Medicina, UAM Avda. Arzobispo Morcillo, 4 28029 - Madrid c.e.: [email protected]

EL RINCÓN DEL LECTOR

Por primera vez médicos españoles publican un “Tratado

de Medicina Farmacéutica”: MediPharm®

- 209 - ActuAlidAd en FArmAcologíA y terApéuticA - 209 - septiembre 2010 | volumen 8 nº3 |


rincón del lector

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La Sociedad Española de Nutrición Parenteral y Enteral (SENPE) y Editorial Médica Paname-ricana han sacado al mercado la obra: Tratado de Nutrición 2ª edición, dirigida por Ángel Gil Hernández, líder de la nutrición de calibre mun-dial y Catedrático del Departamento de Bioquí-mica y Biología Molecular de la Facultad de Far-macia de la Universidad de Granada.

El objetivo fundamental del Tratado de Nutri-ción es servir de obra de consulta para los pro-fesionales de la nutrición y de estudio para los estudiantes de los nuevos grados en el ámbito de las ciencias de la salud (Nutrición y Dietética Humana, Medicina, Farmacia, Biología, Bioquí-mica y Biología Molecular, y Enfermería) y de los másteres asociados.

El Tratado aporta conocimientos que abarcan desde la bioquímica y la biología molecular, la fisiología y la bromatología, hasta la nutrición en el estado de salud y la nutrición clínica. Está estructurado en 4 tomos: el Tomo I: Bases fisio-lógicas y bioquímicas de la nutrición. El Tomo II: Composición y calidad nutritiva de los alimen-tos. El Tomo III: Nutrición humana en el estado de salud y el Tomo IV: Nutrición clínica. Tomo IV

El tomo IV del Tratado de Nutrición está de-dicado íntegramente a la Nutrición Clínica. En los tratados clásicos de Nutrición usualmente se expone el conocimiento actualizado, pero en ellos no se manifiesta la experiencia deductiva y aplicativa de estos conocimientos al pacien-te concreto. Por el contrario, el tomo IV de este Tratado surge con el deseo de transmitir a los

facultativos y profesionales sanitarios los con-ceptos más actuales y consensuados en el que-hacer del soporte nutricional y metabólico y del soporte nutricional especializado en diferentes situaciones clínicas, tanto de una forma global como particularizada en diferentes entidades nosológicas.

En la presente edición se han incluido nue-vos capítulos, como los que hacen referencia a las bases genéticas de las enfermedades comple-jas y sus interacciones con el medio ambiente, incluidas la alimentación y la nutrición, la obesi-dad infantil y la bioética.

Actualmente se entiende que la Nutrición Clí-nica sea un área temática pluridisciplinaria, que intente proveer del cuidado nutricional óptimo a todos los pacientes de acuerdo con su enfer-medad y evolución y que este cuidado abarque desde la dieta oral –junto a recomendaciones o consejos dietéticos– hasta un soporte nutricional específico de órgano, sistema y situación, admi-nistrado por vía enteral, parenteral o mixta. Es-tas formas de nutrición artificial han experimen-tado tal desarrollo que están permitiendo supe-rar el concepto clásico de soporte nutricional transformándolo en terapéutico.

Con frecuencia nos preguntamos si determi-nados avances conseguidos en medicina se de-ben a tal o cual fármaco o procedimiento tera-péutico recientemente introducido, y a menudo no nos damos cuenta de que el avance sustancial se encuentra en las medidas de soporte emplea-das. Sea la Nutrición Clínica un mejor soporte y nuestros resultados mejorarán sustancialmente.

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Autor: Ángel Gil Hernández

Con sus 3.500 mil páginas, 122 capítulos estructurados en 4 tomos, más de 300 autores y su propia página web, es la obra de nutrición más completa escrita hasta hoy Esta obra de Editorial Médica Panamericana, es un ejemplo de que el español es una lengua adecuada no sólo para la literatura y la poesía, sino también para la ciencia, y una prueba de la calidad de nuestros pro-fesionales de la salud, en este caso, responsables de la nutrición y la alimentación de más de 600 millones de personas de los 23 países hispanohablantes. La 2ª edición del ya clásico Tratado de Nutrició, ofrece conocimientos actualizados para entender la nutri-ción en condiciones de salud y enfermedad a la luz del entendimiento no sólo de la Biología,la Fisiología y la Bioquímica, sino también bajo la influencia de la Genómica como referente clave para definir por qué en las mismas condiciones ambientales y alimenticias, unas personas enferman y otras no.

Tratado de Nutrición 2ª edición. IV Tomos


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Quizá sea la Nutrición Hospitalaria –artificial o no– el ámbito en el que estos conceptos ten-gan su más claro exponente. Ya no sólo se realiza un soporte nutricional, sino que se ha evolucio-nado y hoy en día se tratan los nutrientes como fármacos, adaptando sus dosis y combinacio-nes a la situación clínica del paciente y al órga-no u órganos que, alterando su función, lideran su devenir clínico. Del concepto más clásico de soporte nutricional se ha pasado al de soporte «nutrometabólico» o especializado, conociendo que hay circunstancias en que empleamos algu-nos nutrientes, por exceso o por defecto, como fármacos a la par que utilizamos fármacos con claros efectos metabólicos.

Para lograr los objetivos didácticos propuestos se presentan diferentes capítulos que recogen desde la desnutrición asociada a la enfermedad hasta la bioética en nutrición, pasando por todos los procesos patológicos, pediátricos y del adul-to, en los que un soporte nutricional especializa-

do puede ser necesario como terapia primaria o como terapia de soporte.

Las tablas y figuras han sido cuidadosamente

elegidas para introducir al lector en el proceso deductivo de la toma de decisiones, y cada ca-pítulo se acompaña de objetivos y de una biblio-grafía útil, comentada y altamente seleccionada.

Todo ello hace que este tomo pueda conside-rarse imprescindible para todos los profesiona-les que ejercen su actividad en los campos del metabolismo y del soporte nutricional, así como para todos aquellos que quieran saber más, pues una de sus principales finalidades es presentar los temas abordados desde una perspectiva am-plia, aplicable, y con una visión multidisciplina-ria en su planteamiento.

En este link encontrarán toda la información

sobre la Obra en general: http://www.medica-panamericana.es/Gil/Gil.htm

Entre sus características se destacan:- La primera parte, Farmacología general,

presenta información detallada sobre temas generales como la absorción, la distribución y la eliminación de los fármacos, además de analizar los mecanismos moleculares de los efectos farmacológicos.

- La segunda parte, Farmacología especial, describe los distintos grupos de fármacos con énfasis en los aspectos funcionales y terapéu-ticos.

- La tercera parte, Tratamiento de patolo-gías especiales, incluye información sobre la terapéutica de patologías comunes e impor-tantes como la hipertensión arterial, el infar-

to de miocardio, la sepsis, el asma y muchas otras.

- Más de 170 láminas, con un diseño gráfico cuidado, ilustran el contenido en forma cla-ra y simple, y facilitan la comprensión de los principios básicos de cada tema.

- El glosario proporciona un panorama de los términos farmacológicos más importan-tes.

En este link encontrarán toda la informa-

ción sobre la Obra en general: http://www.medicapanamericana.es/Lull-mann/Lullmann.htm

Autores: Heinz Lüllmann.

Klaus Mohr.Lutz Hein

Esta sexta edición de Farmacología: Texto y Atlas, edición traducida ya a más de diez idiomas, pre-senta, en un formato práctico de bolsillo y con un diseño didáctico impecable, los contenidos funda-mentales de la farmacología completamente revisados y actualizados. La óptima visión general re-sulta de la división del libro en partes separadas por colores, junto con el valioso concepto de edición a doble página.

Farmacología. Texto y Atlas, 6ª edición


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De nuevo los directores, profesores de la Uni-versidad Complutense de Madrid, abordan, junto con numerosos especialistas, las drogo-dependencias desde una perspectiva multidis-ciplinar, ya que se ofrecen al lector los aspectos farmacológicos, patológicos – desde la Medici-na Interna y la Psiquiatría – y médico-legales de las sustancias capaces de producir adicción.

En esta tercera edición se han revisado todos los capítulos, haciendo las correspondientes ac-tualizaciones epidemiológicas, legislativas, far-macológicas (interacciones y nuevos tratamien-tos), patológicas, etc. Así mismo, se han inclui-do nuevos capítulos sobre aspectos psicológi-

cos de las drogodependencias, que completan un tratado único en la bibliografía médica en español.

El libro va dirigido especialmente a los es-tudiantes de Medicina y Ciencias Biomédicas en general (Enfermería, Fisioterapia, Farmacia, etc.), Psicología y Terapia Ocupacional. Por su-puesto, y tras la buena acogida que tuvieron las ediciones anteriores, también es un texto ade-cuado para los especialistas que trabajan en el campo de las drogodependencias y para mé-dicos y psicólogos de Atención Primaria, por cuanto son los primeros en detectar un proble-ma de este tipo.

Drogodependencias. 3ª EDICIÓN

Autores: Ramón Ribes y John Giba

Inglés médico y sanitario tiene como punto de partida la importancia del inglés médico a la hora de desarro-llar actividades científico-médicas. Con este título Ramón Ribes y John Giba proporcionan una herramienta imprescindible para el profesional sanitario español medio cuyo nivel de inglés le dificulta el estudio de libros de inglés médico escritos en inglés.

<< Aunque el nivel de conocimiento teórico del inglés de los profesionales sanitarios españoles es alto, debido a la falta de su uso en el día a día, el conocimiento del idioma desde un punto de vista eminentemente práctico está lejos de lo deseable. Por esta falta de dominio del inglés, son relati-vamente pocos los profesionales españoles que trabajan en el extranjero y son aún menos los pro-fesionales extranjeros europeos que rotan en nuestro sistema sanitario. >>

Inglés. Médico y sanitario


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ÍNDICE

Introducción

PRIMERA PARTE. Inglés escrito

Introducción1. Inglés en el mundo2. La importancia del inglés en la ciencia3. Consejos generales sobre el estilo

La mecánica1. Gramática2. Ortografía3. Diferencias entre el inglés americano y el in-glés británico4. Palabras de origen grecolatino en el inglés médico5. Puntuación

Redactar publicaciones científicas1. Consideraciones generales2. El artículo original (original report)3. Case reports (a propósito de un caso)4. Artículos de revisión (review articles)

Otros escritos1. Pósteres2. Propuestas de becas3. Cartas4. Informes para el paciente.

SEGUNDA PARTE. Inglés oral

Introducción al inglés oral1. Las diez preguntas «obligatorias»2. Sé tú mismo y disfruta3. Espontaneidad

Cómo preparar una comunicación oral eninglés

1. Investigación (research)2. Diseño (design)3. Ensayo (rehearsal)4. Prepuesta en escena (pre-delivery)

Índice La puesta en escena1. Tipos de presentaciones2. Tu turno3. Subida a escena4. El meollo de la presentación5. Resumiendo6. Feedback y reflexiones7. ¿Cómo evitar problemas técnicos durante la presentación?8. Cómo vestirse para una presentación

Errores habituales en inglés médico científicohablado

1. Errores ortográficos (spelling mistakes)2. Errores de pronunciación (pronunciation mistakes)3. Terminología grecolatina (Latin and Greekterminology)4. Acrónimos y abreviaturas (acronyms andabbreviations)5. Cursos y congresos (courses and congresses)6. Errores de socialización (mistakes in socia-lizing). Errores habituales en diapositivas de presentaciones científicas en inglés

APÉNDICES1. Los números2. Palabras que se confunden a menudo3. Falsos amigos4. Verbos irregulares5. Phrasal verbs6. Prefijos, raíces y sufijos de origen grecolatino.7. Expresiones farragosas, expresiones vacías y tautologías8. Pronunciación Con el fin de facilitar el apren-dizaje del idioma en este sector, la obra se divi-de en dos parte claramente diferenciadas: in-glés médico escrito e inglés médico hablado.

LA OBRA

La primera parte del libro dedicada al inglés médico escrito recopila las técnicas para pre-parar y escribir artículos científicos, capítulos de libros o correspondencia, teniendo muy en cuenta que para algunos profesionales el inglés médico escrito será el único contacto con la len-gua inglesa. Por ello, el objetivo fundamental de este apartado es ayudar a los lectores a apren-der a comunicarse por escrito en inglés acaban-do con «la idea equivocada de que hay que re-vestir nuestras ideas con palabras sofisticadas y frases largas y retorcidas, porque es aquí donde fallan la mayoría de los españoles, sean cuales sean sus conocimientos de inglés».

El segundo apartado está centrado en el ma-nejo del inglés médico hablado en entornos científicomédicos: charlas, congresos, hospita-les... poniendo al alcance del lector un apéndi-ce de pronunciación considerando que ésta «es fundamental a la hora de poder transmitir nues-tras experiencias e integrarnos en la comunidad científica internacional».

Ambas partes ofrecen ejemplos, trucos y téc-nicas que facilitarán al lector el aprendizaje y la comunicación en inglés no sólo a doctores sino a todos los profesionales del sector sanitario en España y Latinoamérica.

Además, para facilitar el aprendizaje encon-trarás ejercicios de apoyo en:

Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid | Avda. Arzobispo Morcillo, 4 | 28029 Madrid | c.e.: [email protected]


El everolimus duplica la supervivencia en pacientes con tumores

neuroendocrinos avanzados

Novartis ha anunciado los resultados del estudio fase III Radiant-3 donde Afinitor (everolimus),

junto con el tratamiento de soporte, aumenta más del doble la supervivencia libre de progresión, en com-paración con placebo, de pacientes con tumores neu-roendocrinos pancreáticos avanzados El aumento del tiempo medio libre de progresión fue de 4,6 a 11 me-ses. Además, el fármaco redujo el riesgo de progresión de la enfermedad en un 65%. James Yao, del MD An-derson Cancer Center de la Universidad de Texas, ha afirmado que “Estos resultados se suman a los ensa-yos previos para confirmar su validez y demostrar los posibles beneficios que el everolimus puede propor-cionar a estos pacientes”.

Primer fármaco biológico para cáncer gástrico

Roche ha anunciado la próxima llegada de la pri-mera terapia biológica para tratar el tumor gástri-

co mediante un fármaco que, combinado con la qui-mioterapia, permite rebajar la sobreexpresión de la proteína HER2 (alteración presente en algunos de los pacientes afectados por cáncer gástrico o de mama). “Es una buena noticia poder afrontar la enfermedad con un anticuerpo monoclonal que sabemos que con-sigue un beneficio sumado a la quimioterapia y que además lo hace sin potenciar la toxicidad de ésta”, ha afirmado Josep Tabernero, jefe del Servicio de Oncolo-gía del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona.

España, a la cabeza en la detección de la mutación EGFR

En un encuentro científico entre el Grupo Español de Cáncer de Pulmón e investigadores de Harvard pa-

ra analizar los últimos avances e iniciativas en marcha en este área, organizado por AstraZeneca, se ha evidencia-do que en la actualidad, España está por delante de Es-tados Unidos en el uso de técnicas moleculares más sen-sibles para detectar la presencia de la mutación EGFR en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Además, España cuenta con un tiempo de respuesta más rápido y no existen diferencias entre sus hospitales gracias a la plataforma 1Dentify, puesta en marcha por AstraZeneca, que asegura a todos los pacientes la posibilidad de reali-zarse este test, permitiendo así que estos reciban una te-rapia personalizada.

Ensayo de fase II con Aplidin en pacientes con mielofibrosis

PharmaMar ha anunciado el inicio de un ensayo clí-nico de fase II con plitidepsina (Aplidin), en cen-

tros de Estados Unidos e Italia, en pacientes con mie-lofibrosis. El estudio está diseñado en dos partes, y se-gún los resultados, la compañía tiene previsto consul-tar con las autoridades competentes para convertirlo en un estudio de registro. Actualmente se está llevan-do a cabo un ensayo de registro de fase III con Aplidin en pacientes con mieloma múltiple recurrente.

Sativex, un fármaco derivado del cannabis para tratar la esclerosis

múltiple

Almirall y GW Pharmaceuticals han anunciado que las autoridades sanitarias españolas han con-

cedido la aprobación reguladora a Sativex, un medi-camento derivado del cannabis. Este modulador del sistema endocannabinoide servirá como medicamen-to complementario para el tratamiento de la espastici-dad moderada a grave debida a la esclerosis múltiple en pacientes que no consiguen controlar este síntoma con su medicación actual. Antes de su comercializa-ción, Sativex requiere la aprobación de precio y reem-bolso por parte del Ministerio de Sanidad, prevista pa-ra el cuarto trimestre de 2010. GW Pharmaceuticals ha iniciado los trámites de registro por el Procedimiento de Reconocimiento Mutuo para la aprobación de este nuevo medicamento en otros estados miembros de la UE como Alemania, Francia e Italia.

Nuevos datos sobre la eficacia de Cervarix frente al virus del papiloma

humano

Los resultados obtenidos tras la finalización de un nuevo ensayo sobre la eficacia de esta vacuna de

GSK frente al cáncer de cérvix muestran que Cervarix ayuda a proteger frente a cada uno de los cinco tipos del virus del papiloma humano (16, 18, 31, 33 y 45) que con mayor frecuencia se relacionan con el cáncer de cérvix. La protección frente a los tipos 16, 18 y 45 es especialmente importante, ya que éstos son respon-sables de la mayoría de los casos de adenocarcinoma, el tipo más agresivo de cáncer de cérvix, que es más común en mujeres jóvenes y también es más difícil de detectar con las citologías.



noticias

Jevtana ya está disponible en EEUU para pacientes con cáncer de próstata

Sanofi-aventis anuncia que Jevtana (cabazitaxel), en solución inyectable, está disponible en Esta-

dos Unidos para los pacientes con cáncer de prós-tata metastásico hormono-resistente, tratados ante-riormente con quimioterapia con docetaxel. Jevtana, en combinación con prednisona, ha sido autorizado gracias a los resultados del ensayo de fase III TRO-PIC, en el que participaron 755 pacientes afectados por cáncer de próstata metastásico hormono-resis-tente, tratados anteriormente con quimioterapia con docetaxel.

Boston Scientific lanza un stent neu-rovascular

Boston Scientific Corporation ha presentado en Europa y Estados Unidos su stent de cuarta ge-

neración para aneurismas intracraneales ’Neuroform EZ’. Este dispositivo ha sido diseñado para ofrecer flexibilidad y adaptabilidad en la tortuosa estructura anatómica del cerebro. El dispositivo utiliza la tecno-logía de expansión patentada ’Segmental’ de Boston Scientific, diseñada para mejorar la fijación y estabi-lidad del stent. El producto cuenta con el diseño pro-bado de células híbridas de los stent de generaciones anteriores, a la par que incorpora un sistema de im-plantación, manejado por un solo usuario, que facili-ta la preparación, la navegación y el posicionamien-to del stent.

Macugen mejora la visión en pacientes con edema macular

diabético

Macugen (pegaptanib, de Pfizer) mejora signifi-cativamente la visión en pacientes con edema

macular diabético como demuestran los resultados de un estudio presentado en el Congreso Mundial de Oftalmología celebrado en Berlín. El 37% de los pacientes tratados con pegaptanib tuvo una mejoría de dos líneas (10 letras) en el optotipo Etdrs, a las 54 semanas de iniciar el tratamiento, frente al 20% trata-dos con placebo (p=0.0047). Actualmente no hay tra-tamientos farmacológicos aprobados para el edema macular diabético, de modo que aproximadamente un 25% de los pacientes que no reciben ningún tipo de terapia progresan inexorablemente hacia la pérdi-da de visión moderada en un plazo de tres años.

Nypta logra buenos resultados en la enfermedad de Alzheimer

Noscira, del grupo Zeltia, ha presentado en el Con-greso Internacional de Alzheimer celebrado en

Honolulu (Hawaii) los resultados de un ensayo clíni-co de fase IIa con su compuesto Nypta (tideglusib) en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En di-cho estudio, el tratamiento con tideglusib durante 20 semanas fue bien tolerado y produjo efectos positivos sobre el rendimiento cognitivo de los pacientes. Estos resultados deberán ahora confirmarse en un ensayo de Fase IIb en el que un grupo más numeroso de pacien-tes será tratado durante un año.

Acuerdo para el desarrollo y co-mercialización del antidiabético oral

MBX-2982

Sanofi-Aventis y Metabolex han firmado un acuer-do de licencia exclusiva mundial sobre el anti-

diabético oral en el tratamiento de la diabetes tipo 2, MBX-2982, agonista del receptor GPR-119. Las inves-tigaciones sobre este fármaco han demostrado que los agonistas del receptor GPR-119 modulan el metabo-lismo de la glucosa actuando sobre la liberación de insulina y de GLP-1 (glucagon-like peptide-1) al mis-mo tiempo. Según el acuerdo, Sanofi-Aventis obten-drá una licencia exclusiva mundial para desarrollar, fabricar y comercializar el MBX-2982, que junto a sus compuestos asociados se encuentra en la actualidad en fase IIa.

SYL040012 para el tratamiento de la presión intraocular elevada y

glaucoma

Sylentis, del Grupo Zeltia, ha completado la Fase Ia del primer ensayo clínico de su producto en gotas

de solución oftálmica, SYL040012, para el tratamien-to de la presión intraocular elevada y glaucoma. Es-te producto está basado en la tecnología del silencia-miento génico de ARN de interferencia. El objetivo del ensayo era determinar la tolerabilidad y seguridad de SYL040012 en gotas oftálmicas tras su administración en 30 voluntarios sanos de edades comprendidas entre 18 y 33 años. Los resultados han mostrado una exce-lente tolerabilidad, tanto local como sistémica, que ha dado pie a un próximo ensayo de fase I/II en pacientes que presenten la presión intraocular elevada.



noticias

Victoza frente a la progresión de la diabetes tipo 2

Según los datos presentados en la Reunión Anual de la Asociación Americana de Diabetes, los pa-

cientes tratados con Victoza (liraglutide, de Novo Nor-disk) logran mejoras significativas en los marcadores clave de la progresión en la diabetes tipo 2. Un metaa-nálisis de los 6 ensayos clínicos del programa “Liraglu-tide Effects and Action in Diabetes” demostró que el tratamiento con liraglutide contribuye a una reducción significativa de la presión arterial sistólica, del peso y de otros factores de riesgo cardiovascular, así como mejoras significativas en la función de la célula-β.

Se hacen públicos los resultados del estudio Exclaim

La revista Annals of Internal Medicine ha publicado los resultados del estudio Exclaim. Se trata del pri-

mer ensayo clínico en el que se evalúa la eficacia y se-guridad de la extensión de la tromboprofilaxis a 28±4 días con Clexane, de Sanofi-aventis, en pacientes con enfermedad aguda recientemente inmovilizado que había recibido la profilaxis estándar con Clexane du-rante 10±4 días. Los resultados revelan que la exten-sión de la tromboprofilaxis con Clexane en pacientes que habían recibido la profilaxis estándar es superior al tratamiento de 10 días, obteniendo una reducción estadísticamente significativa del riesgo de eventos tromboembólicos venosos. Los beneficios de la trom-boprofilaxis con Clexane (10±4 días) ya han sido de-mostrados en esa población de pacientes, en la que es-tá considerada como el tratamiento estándar. Sin em-bargo, la práctica clínica sugiere que el riesgo de epi-sodios tromboembólicos venosos puede persistir des-pués de 10 días de tratamiento, especialmente en los pacientes con movilidad reducida.

Sysmex inaugura su filial española

La compañía japonesa Sysmex ha instalado en la loca-lidad barcelonesa de Sant Just Desvern su nueva filial

para el desarrollo de soluciones en el área de la biomedi-cina y la oncología. Sysmex es una de las diez primeras compañías del mundo en técnicas de diagnóstico in vitro y es líder en las áreas de hematología, inmunología y aná-lisis urológico. La apertura de la sede española refleja el interés de la compañía por el potencial del mercado espa-ñol en el área del diagnóstico y tratamiento del cáncer, al ser España uno de los países con mejores tasas de super-vivencia tumoral de Europa.

Se recomienda la aprobación de Velaglucerasa-Alfa para la enfermedad

de Gaucher tipo I

La farmacéutica Shire acaba de recibir el apoyo del Co-mité de Medicamentos de Uso Humano de la Agen-

cia Europea del Medicamento para comercializar la Vela-glucerasa-Alfa. Este tratamiento es una terapia de reem-plazamiento enzimático indicada para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher Tipo I, tanto en niños como en adultos. En junio de 2010, la EMA ya designó a la Vela-glucerasa-Alfa como fármaco huérfano.

Comercialización de Conbriza en España

Almirall ha firmado un acuerdo de co-promoción con Pfizer para la comercialización de Conbriza (baze-

doxifeno) en España, un fármaco indicado para el tra-tamiento de la osteoporosis. Con este acuerdo, Almirall amplía su cartera de productos en el área terapéutica os-teomuscular (Airtal, aceclofenaco; Calmatel, piketoprofe-no e Hidroxil, complejo vitamínico B12, B6 y B1). El ba-zedoxifeno ha obtenido recientemente la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y se iniciará la co-promoción a los profesionales sanitarios a partir del mes de septiembre.

Oncobyg, primera plataforma online de información sobre biomarcadores

Impulsada por el Instituto Roche, la plataforma de in-formación on-line oncobyg.com pretende evaluar el

estado de los biomarcadores en oncología, así como op-timizar el tratamiento de los pacientes hasta llegar a la medicina personalizada. El portal se estructura en cuatro grandes áreas: marcadores moleculares; directorio de la-boratorios; conceptos básicos y técnicas diagnósticas. En esta primera fase, los biomarcadores son los destinados a siete tipos de cáncer (mama, pulmón, colorrectal, gástrico, sarcomas, linfomas y metástasis de origen primario ocul-to). Jesús García Foncillas, oncólogo de la Clínica Univer-sitaria de Navarra, destaca el descenso de la mortalidad entre los pacientes gracias a la utilización de esta técnica, que disminuye la toxicidad de los tratamientos oncológi-cos estandarizados. Esta iniciativa está enmarcada en un proyecto de mayor envergadura, el MDI Campus, futuro centro de referencia en habla hispana sobre medicina in-dividualizada, que entre sus inminentes proyectos se en-cuentran uno sobre genética y predisposición al cáncer y la cátedra de dianas terapéuticas. Y a medio-largo plazo, extender los biomarcadores al cáncer hereditario y las en-fermedades reumatológicas.

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2María J. Alonso, 11María S Avendaño, 1Ana M Briones, 1María Galán, 1Ana B García-Redondo, Raquel Hernanz, 1Sonia Martínez-Revelles, 2Angela Martín, 1Marta Miguel, 2Roberto Palacios, 2J Vicente Pérez-Girón, 1Mercedes Salaices

1Dpt. de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), 2Departamento de Bioquímica, Fisiología y Genética Molecular, Universidad Rey Juan Carlos, Alcorcón, Madrid

PREMIO ALMIRALL 2009


Ciclooxigenasa-2, prostaglandin E sintasa-1 microsomal y alteraciones vasculares asociadas a la hipertensión María J. Alonso, María S Avendaño, Ana M Briones, María Galán, Ana B García-Redondo, Raquel Hernanz, Sonia Martínez-Revelles, Angela Martín, Marta Miguel, Roberto Palacios, J Vicente Pérez-Girón, Mercedes Salaices.

introduCCión

Los prostanoides son derivados del áci-do araquidónico biológicamente activos, que se liberan de los fosfolípidos de la membrana por acción de la fosfolipasa A2. La transformación de ácido araquidóni-co a prostanoides implica la formación de un endoperóxido inestable, PGG2, por la ciclooxigenasa (COX) y la misma enzima reduce PGG2 a PGH2. Varias isomerasas y oxidoreductasas convierten PGH2 a PGs y a tromboxano A2 (TXA2). Existen dos isofor-mas de COX, COX-1 y COX-2. En los vasos sanguíneos sanos, la mayoría de los prosta-noides se forman por la enzima constituti-va COX-1; sin embargo, estos mediadores pueden ser también sintetizados por la en-zima inducible COX-2, que se induce por agentes inflamatorios como lipopolisacári-do (LPS) o citoquinas (1,2). En situaciones patológicas asociadas a procesos inflama-torios como la ateroesclerosis o la hiper-tensión se ha descrito una incrementada expresión de COX-2 (3,4). Además, en los últimos años se han aportado numerosas evidencias que sugieren que la producción de prostanoides por la COX-2 expresada a nivel vascular participa en la modulación de las respuestas vasculares en situaciones fisiológicas. Así, la COX-2 se expresa a nivel endotelial en respuesta al rozamiento de la sangre contra la pared vascular y su inhibi-ción se asocia con inhibición de la síntesis endotelial de prostaciclina (PGI2) y aumen-to del riesgo cardiovascular (4). Nuestro grupo y otros han descrito que la COX-2 se expresa en las tres capas de la pared arte-rial (2,3); sin embargo, la importancia rela-

tiva de la COX-2 que se puede expresar en dichas capas no es bien conocida.

PGE2, la prostaglandina más abundante en el organismo, ejerce un importante pa-pel en el control del tono del músculo liso vascular. En la mayoría de los lechos vas-culares PGE2 se comporta como prostanoi-de vasodilatador; sin embargo en otros es un potente vasoconstrictor. Además, se ha descrito un papel de la PGE2 en la agrega-ción plaquetaria, la migración de neutrófi-los, monocitos y macrófagos, en la produc-ción vascular de citoquinas o en la activa-ción de metaloproteinasas (MMP) (5). La PGE2 sintasa (PGES), que convierte el PGH2 a PGE2, existe en varias formas con distintas propiedades enzimáticas, patrones de ex-presión, localización celular y funciones in-tracelulares. Hay tres isomerasas de PGES, una citosólica (cPGES) y dos microsomales, mPGES-1 y mPGES-2. De ellas, cPGES y mPGES-2 son enzimas constitutivas y mP-GES-1 es inducible. cPGES se acopla funda-mentalmente a la COX constitutiva COX-1, mPGES-1 se acopla fundamentalmente a la COX inducible COX-2 y mPGES-2 puede utilizar ambas fuentes de PGH2. mPGES-1 se induce, junto con COX-2, en respuesta varios estímulos proinflamatorios (5) y la inducción coordinada de ambas enzimas se inhibe con glucocorticoides. Sin embar-go, este acoplamiento ha sido cuestionado y se ha descrito también una falta de coor-dinación en la inducción de ambas enzimas (5,6). La mPGES-1 participa en varios esta-dos patofisiológicos en los que también par-ticipa la COX-2 tales como la inflamación, fiebre, dolor, ateroesclerosis, accidente ce-


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rebrovascular, aneurisma de aorta o en la tu-morigénesis (5). Las consecuencias cardiovas-culares de los inhibidores de la COX-2 han estimulado el interés por la mPGES-1 como una potencial nueva diana para el desarrollo de una nueva generación de fármacos antiin-flamatorios. Por ello, es importante determi-nar el papel de la mPGES-1 sobre la función cardiovascular. Por otra parte, los distintos ti-pos celulares a nivel vascular expresan no sólo mPGES-1 sino también otras sintasas como PGI2 sintasa (PGIS); por ello,puede ocurrir una competición entre estas enzimas por el sustra-to PGH2 y modificarse la producción de PGI2 y PGE2 en situaciones de inflamación don-de la COX-2 y la mPGES-1 están inducidas.

La Angiotensina II (Ang II) es el principal péptido efector del sistema renina angiotensi-na encargado de regular la presión arterial y la homeostasis de agua y electrolitos. La Ang II puede estar implicada también en la patología de la hipertensión debido a sus acciones proin-flamatorias en la pared vascular entre las que se incluyen la producción de citoquinas. Tanto Ang II como distintas citoquinas podrían estar implicadas en la inducción de enzimas infla-matorias como COX-2 (7-11) y mPGES-1, tan-to en células vasculares como no vasculares

(6,12,13). La Ang II también puede inducir la actividad de la NADPH oxidasa y el anión su-peróxido (O2

-) generado parece estar implica-do en la expresión de COX-2, como se ha de-mostrado en células musculares lisas vascula-res (CMLV) (9). Debido a que la hipertensión está asociada a un incremento en la expresión vascular de COX-2 y a que la Ang II induce la expresión de COX-2 y mPGES-1 en células vasculares, se puede hipotetizar la existencia de una relación entre el incremento en la vía Ang II/COX-2/mPGES-1 y las alteraciones en la función y estructura vascular asociadas a la hipertensión. Así, se ha descrito un papel pro-tector de prostanoides sintetizados por COX-2 en el remodelado vascular que ocurre en la ate-roesclerosis (14), en la hipertension pulmonar tras hipoxia (15) o en la inflamación pulmonar y alérgica (16). Por otra parte, prostanoides derivados de COX-2 participan en la disfun-ción endotelial asociada a la hipertensión (17).

El objetivo general de este proyecto es de-terminar si el incremento en la actividad del sistema renina angiotensina, descrito en la hi-pertensión, incrementa la producción de pros-tanoides a partir de la vía COX-2/mPGES-1 y su participación en las alteraciones vascula-res funcionales, estructurales y mecánicas que aparecen en esta patología. A continuación se exponen algunos de los resultados obtenidos en el último año.

Angiotensina II produce alteracio-nes en la funcionalidad arterial. Papel de especies reactivas de oxígeno y de prostanoides sintetizados por COX-2

La hipertensión se caracteriza por un in-cremento en la resistencia vascular periférica y una disminución en la distensibilidad de las arterias de conductancia. La principal causa del incremento de la resistencia vascular peri-férica con la hipertensión es una disminución del diámetro interno de las arterias de resis-tencia, que puede ser originada por alteracio-nes estructurales, mecánicas y/o funcionales (18). En la hipertensión ocurren cambios en las respuestas vasculares tales como disminu-ción de las respuestas relajadoras dependien-tes de endotelio o aumento de las respuestas vasoconstrictoras a distintos agonistas. Dife-rentes mecanismos inflamatorios pueden ju-gar un papel importante en la patofisiología de la hipertensión y de otras enfermedades cardiovasculares. También se ha observado

Figura 1. (A). La incubación durante 4 h con angiotensina II (Ang II, 1 μM) incrementó la respuesta contráctil inducida por fenilefrina en segmentos de aor-ta de ratón. Este incremento fue completamente prevenido por el tratamiento con etoricoxib (10 μM) durante 30 min previos a la administración de Ang II. (B). Las arterias mesentéricas de resistencia de ratones infundidos con Ang II (1440 ng/kg/día, minibombas subcutáneas, 2 semanas) presentaron una re-ducción tanto en el diámetro externo como en el diámetro interno vascular, así como un incremento en la rigidez; el cotratamiento con celecoxib (20 mg/Kg/día) empeoró ligeramente la reducción de los diámetros interno y externo in-ducida por la Ang II pero no modificó el incremento en la rigidez vascular. * p<0,05 vs control; # p < 0,05 vs Ang II por ANOVA de dos vías.


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que estímulos inflamatorios como citoquinas o LPS inducen disfunción endotelial (1,2). El mecanismo más aceptado para explicar la dis-función endotelial es la disminución en la bio-disponibilidad del óxido nítrico (NO), bien por un incremento en su metabolismo por O2

- y/o por un enmascaramiento de sus efectos al incrementarse la producción de prostanoides contráctiles (17); este mecanismo podría estar relacionado con el proceso inflamatorio que ocurre en esta patología.

Nuestro grupo ha demostrado previamente la participación del sistema renina-angiotensi-na en la disfunción endotelial asociada a la hi-pertensión, probablemente a través de su capa-cidad para generar especies reactivas de oxíge-no. Además, la activación endógena del recep-tor AT1 por Ang II participa en la incrementa-da expresión de COX-2 y en la incrementada producción y participación de prostanoides contráctiles en las respuestas vasculares a fe-

nilefrina que se observa en vasos de animales hipertensos (9). Recientemente, hemos encon-trado que la incubación de segmentos de aor-ta de ratón con Ang II durante 4 h incremen-ta la expresión vascular de COX-2 y potencia la respuesta vasoconstrictora a fenilefrina; esta potenciación es dependiente de la producción de prostanoides por la COX-2 puesto que se abole tras la incubación de los segmentos aór-ticos con etoricoxib (Fig. 1A). De acuerdo con estos resultados el tratamiento de ratones con Ang II durante dos semanas incrementa la pre-sión arterial, la expresión vascular de COX-2 y las respuestas vasoconstrictoras a fenilefrina. Hemos obtenido resultados adicionales que indican que dicho incremento en la respuesta a fenilefrina está mediado por la producción de especies reactivas de oxígeno y de prosta-noides contráctiles derivados de COX-2. Asi-mismo, nuestros resultados apuntan a que el incremento en la producción de especies reac-tivas de oxígeno observado en ratones infun-didos con Ang II participa en la producción de prostanoides a partir de COX-2, además de reducir la biodisponibilidad vascular de NO.

Angiotensina II induce alteraciones estructurales y mecánicas en arte-rias de resistencia. Papel de espe-cies reactivas de oxígeno y de pros-tanoides sintetizados por COX-2

La hipertensión se asocia también con al-teraciones vasculares estructurales (remodela-do) y mecánicas. De hecho, el grado de remo-delado de las arterias pequeñas constituye un factor pronóstico de la severidad de la hiper-tensión, con la peor prognosis en sujetos con mayor grado de remodelado (19). El remode-lado vascular en la hipertensión está asociado a redistribución de las CMLV y a incremento de la deposición de proteínas de matriz extra-celular (ECM) (18,20). Se ha demostrado que el contenido de colágeno de la pared vascular aumenta tanto en pacientes hipertensos como en modelos animales de hipertensión (18,20). Además, existen evidencias experimentales y genéticas que demuestran una relación entre hipertensión, alteraciones en la fibra elástica (la principal proteína de ECM responsable de la elasticidad arterial) y disminución de la dis-tensibilidad arterial (20). Por su parte, las ar-terias mesentéricas de resistencia de ratas es-pontáneamente hipertensas (SHR) muestran una alterada organización de la lámina elás-tica interna junto con remodelado vascular e incremento en la rigidez arterial (21). Nuestro

Figura 2. (A). En fibroblastos adventiciales, angiotensina II (Ang II, 0.1 μM, 24 h) no modifica la expresión de COX-2 pero potencia la inducida por interleukina (IL-1β, 10 ng/ml, 24h) tanto a nivel de proteína (blot superior) como de mensajero. Ang II tampoco modifica la expresión de mPGES-1, pero reduce la expresión inducida por la citoquina. (B). IL-1β, pero no Ang II, incrementa la producción de PGE2 y 6-ceto PGF1α (metabolito estable de PGI2). La coincubación con Ang II no modifica los niveles de PGE2 obtenidos en presencia de IL-1β, pero potencia los niveles de 6-ceto PGF1α. * p<0,05 vs control; # p < 0,05 vs IL-1β por ANOVA de una vía.


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grupo ha demostrado que la producción vas-cular de O2

.- y los niveles plasmáticos de ma-londialdehido (MDA) se incrementan en ratas hipertensas y que ambos parámetros de estrés oxidativo se reducen con el antagonista de los receptores AT1 de Ang II losartán (9). Además, el tratamiento de las ratas con losartán, con el análogo de la superóxido dismutasa (SOD) tempol o con el inhibidor de la NADPH oxida-sa apocinina abole la incrementada rigidez ar-terial y disminuye las alteraciones de la lámi-na elástica interna observadas en las arterias de resistencia de ratas SHR. Estos resultados sugieren que la Ang II participa en el aumento de la rigidez vascular asociada a la patología hipertensiva, al menos en parte, a través de la producción de especies reactivas de oxígeno.

Para confirmar el papel de Ang II en las al-teraciones vasculares estructurales y mecáni-cas asociadas a la hipertensión se trataron ratas o ratones C57 con Ang II durante dos semanas. Estos animales desarrollaron hipertensión y presentaron incremento en los niveles plasmá-ticos de MDA y la producción vascular de O2

.-. El tratamiento con Ang II también incrementó la expresión vascular de COX-2 y de la subu-nidad catalítica de la NADPH oxidasa NOX-1 mientras que redujo la expresión de eNOS y de CuZn/SOD. Comparadas con ratas contro-les, las arterias de resistencia de animales in-fundidos con Ang II mostraron: 1) disminu-ción del diámetro interno; 2) incremento en la relación pared/luz; 3) incremento en el grosor de la pared; 4) incremento en la rigidez y dis-minución de la distensibilidad; 5) incremento en la deposición de colágeno, y 6) diminución del área y del número de fenestras en la lámina elástica interna. Además, hemos descrito que Ang II incrementa la síntesis de colágeno tipo I en CMLV y que distintos agentes antioxidan-tes abolen dicho incremento (22), lo que sugie-re el papel de las especies reactivas de oxíge-no en la alteración que induce Ang II en las proteínas de matriz extracelular. De acuerdo con esto, el tratamiento de los ratones infundi-dos con Ang II con apocinina no produce cam-bios en la elevada presión arterial pero mejo-ra las alteraciones en la estructura y mecánica de estos ratones. Por otra parte, nuestro grupo ha descrito que Ang II induce la expresión de COX-2 en CMLV a través de mecanismos en los que las especies reactivas de oxígeno pa-recen estar implicadas (9). Así, Ang II podría influir también en el recambio de proteínas de ECM regulando la producción de PGE2 a partir de COX-2 y la actividad de MMP dependien-tes de PGE2 (5) y, por este mecanismo, se com-

pensaría el remodelado vascular con la hiper-tensión. De acuerdo con esta hipótesis hemos observado que el tratamiento de los ratones in-fundidos con el inhibidor específico de COX-2 celecoxib empeoró la reducción en los diáme-tros interno y externo inducida por Ang II en las arterias de resistencia, aunque no modifi-có el aumento de la rigidez vascular (Fig. 1B).

En conclusión los resultados que hemos ob-tenido indican que Ang II participa en el re-modelado vascular y en la incrementada rigi-dez de las arterias de resistencia de animales hipertensos, al menos en parte, a través de la producción de especies reactivas de oxígeno. Por otra parte, prostanoides sintetizados por la COX-2 en la pared vascular parecen ejercer un papel protector del remodelado vascular lo que podría contribuir al incremento del riesgo cardiovascular asociado al tratamiento con los inhibidores de COX-2.

Angiotensina II y expresión vascu-lar de ciclooxigenasa-2, PGE2 sintasa-1 microsomal y PGI2 sintasa

La COX-2 y la mPGES-1 son enzimas indu-cibles que se expresan en diferentes tejidos en respuesta a estímulos proinflamatorios como citoquinas o Ang II (5). La PGIS es una enzi-ma constitutiva pero su expresión aumenta o disminuye en diferentes situaciones patológi-cas (23,24) y se puede observar un incremento sincronizado en la expresión de COX-2 y PGIS en células endoteliales expuestas a un análo-go del tromboxano A2 (25). Existen evidencias crecientes que indican que la adventicia, tradi-cionalmente considerada como una estructu-ra de soporte, puede regular de forma impor-tante tanto la función como la estructura vas-cular (26). Nuestro grupo y otros han demos-trado una importante expresión vascular de COX-2 en células adventiciales (1,3,27) y estu-dios de colocalización han revelado su presen-cia en los fibroblastos de la adventicia de aorta de rata (3). En estas células hemos encontrado efectos diferenciados de Ang II e IL-1β sobre la expresión de COX-2, mPGES-1 y PGIS, como se expone a continuación.

Tanto Ang II como IL-1ββincrementaron de forma dependiente del tiempo la expre-sión de COX-2 en fibroblastos adventiciales, al igual que se ha descrito en otros tipos celu-lares (6-8,28), pero el patrón de expresión de


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COX-2 con ambos tipos de estímulos fue dife-rente. Así, a tiempos largos de incubación (24 h), IL-1β incrementó la expresión de COX-2, tanto a nivel de mensajero como de proteína. Por su parte la expresión de COX-2 inducida por Ang II alcanzó un máximo a las 4 h y fue disminu-yendo con periodos más largos de incubación, de tal forma que a 24 h no se modificaron ni los niveles de mRNA ni de proteína de COX-2. Sin embargo, a este tiempo largo de incubación, Ang II potenció de forma muy acusada los ni-veles de mRNA y de proteína de COX-2 indu-cidos por IL-1β (Fig. 2A). En otros tipos celula-res se ha descrito un similar efecto potenciador de Ang II sobre la expresión de COX-2 inducida por citoquinas o factores de crecimiento (28-30). Ang II también potenció el incremento en los ni-veles de PGI2 inducidos por IL-1β mientras que no alteró los niveles de PGE2 (Fig. 2B). Este efec-to de Ang II fue dependiente de la activación de los receptores AT1 puesto que se inhibió con lo-sartán. Otros resultados que hemos obtenido en fibroblastos adventiciales indican que la induc-ción de mPGES-1 podría estar inversamente re-lacionada con la expresión de PGIS. Así, IL-1β pero no Ang II indujo la expresión de mPGES-1 (Fig. 2A) mientras que Ang II pero no IL-1β in-dujo la expresión de PGIS. Además, la expresión de mPGES-1 inducida por IL-1β se reguló nega-tivamente por Ang II (Fig. 2A). Es posible que los prostanoides producidos por la inducción de cada una de estas proteínas puedan influir en la inducción de la otra. Así, se ha descrito que la inducción de mPGES-1 disminuye la capacidad de las CMLV para producir PGI2 (6). Sin embar-go, son necesarios más experimentos para clari-ficar este hecho.

Se ha referido la participación de diversas ki-nasas activadas por mitógenos (MAPKs) en la expresión de COX-2 (10,28,31). En fibroblastos adventiciales hemos encontrado que IL-1β incre-menta la fosforilación de p38 y ERK1/2 y que la coestimulación con Ang II da lugar a un efecto sinérgico de dicha fosforilación. Además, los in-hibidores de ambas MAPK redujeron los nive-les de mensajero y de proteína de COX-2 indu-cidos por IL-1β y abolieron el efecto potenciador de Ang II. Estos resultados sugieren la implica-ción de p38 y ERK1/2 MAPK en el efecto sinér-gico de Ang II sobre la expresión de COX-2 in-ducida por IL-1β. Se ha descrito que la expresión de mPGES-1 se regula por factores de transcrip-ción dependientes de la señalización por algu-nas MAPKs (32). Sin embargo, la implicación de MAPKs en la expresión de PGIS no es conocida. En fibroblastos adventiciales hemos encontrado que ambas vías de señalización están también

implicadas en la expresión de mPGES-1 y PGIS inducida por IL-1β más Ang II.

La expresión de COX-2 se regula por meca-nismos tanto transcripcionales como postrans-cripcionales. De hecho, en esta regulación es-tán implicados varios factores de transcripción como CREB, NF-IL6 y NF-κB. Para estudiar la regulación transcripcionl se transfectaron los fibroblastos con vectores con el promotor de COX-2 que contenía elementos para CREB y NF-κB. Hemos encontrado que Ang II no au-mentó la actividad transcripcional que inducía IL-1β por sí misma, lo que está en desacuerdo con la potenciación de los niveles de mRNA que induce Ang II cuando se coadministraba con IL-1β. Estos resultados indican la implicación de factores postranscripcionales en el efecto poten-ciador de Ang II sobre la expresión de COX-2 in-ducida por IL-1β, implicación que se demuestra al observar que Ang II incrementó la estabilidad del mensajero de COX-2. Se ha descrito que la vía de las MAPKs está implicada en la extrusión nuclear de la proteína HuR, que en el citoplas-ma se une el mensajero de COX-2 aumentan-do su estabilidad (29). Así, en ensayos de trans-feción transitoria con un plásmido que contie-ne un fragmento de la región 3’UTR del mRNA de COX-2 acoplado al gen reportero incluyendo los motivos de unión de HuR, encontramos que Ang II aumentaba la actividad luciferasa, lo que apoya la implicación de mecanismos, no sólo transcripcionales, sino postrancripcionales en el incremento de la estabilidad de mensajero de COX-2 que induce Ang II. En resumen, hemos encontrado que largos periodos de incubación con Ang II no modifican la expresión de COX-2 en fibroblastos adventiciales pero incrementan la expresión de PGIS y potencian la expresión de COX-2 y la producción de PGI2 inducida por IL-1β. Esta potenciación se produce por meca-nismos dependientes de la activación de p38 y ERK1/2 MAPK y de estabilización del mRNA de COX-2. Sin embargo, la expresión de mP-GES-1 inducida por IL-1β se vio reducida por Ang II. Así, Ang II regula de forma diferente la expresión de las principales enzimas implicadas en la respuesta inflamatoria, COX-2 y de mP-GES-1. Nuestros resultados sugieren además, que la contribución de los fibroblastos de la ad-venticia en la producción de prostanoides que participan en la respuesta inflamatoria vascular puede ser especialmente relevante en enferme-dades como la hipertensión, donde tanto los ni-veles de Ang II como de citoquinas están eleva-das. La Ang II puede aumentar la respuesta de los fibroblastos perivasculares al estímulo infla-matorio a través de la potenciación de la expre-


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sión de COX-2 inducida por citoquinas mientras que un aumento en la producción de PGI2 y una reducción de la expresión de mPGES-1 compen-saría dicha potenciación. El balance neto de los distintos prostanoides, que pueden ser produci-dos en las tres capas de la pared vascular, deter-minará su papel en las alteraciones funcionales, estructurales y mecánicas que ocurren en condi-ciones patológicas asociadas a inflamación.

AGRADECIMIENTOS

Este proyecto está financiado por la Socie-dad Española de Farmacología y Almirall Pro-desfarma. Agradecemos también la financia-ción recibida por MCINN (SAF2009-07201 y Red Temática de Investigación Cardiovascular RECAVA, RD06/0014/0011) y Fundación Mu-tua Madrileña.

BiBLioGrAFÍA

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REUNIÓN FARMACÓLOGOS ANDALUCÍA


Reseña sobre la 2ª Reunión de Jóvenes Farmacólogos de Andalucía

El pasado 12 de Julio se celebró en la Facultad de Medicina de Málaga la 2ª Re-unión de Jóvenes Farmacólogos de An-dalucía que constituyó un foro de comu-nicación en el que los distintos grupos de investigación andaluces en relación con la Farmacología pudieron exponer, dis-cutir y compartir los principales traba-jos que llevan a cabo en su tarea diaria.

Hace un año celebramos la primera de las reuniones en Granada y los resultados obtenidos superaron las mejores expecta-tivas posibles. Pensamos que fue un foro de debate, análisis y conocimiento que me-rece la pena continuar y mantener activo. La opinión más generalizada fue el reco-nocimiento de la necesidad de conocer lo que hacemos los investigadores de nuestra Comunidad Autónoma y son los jóvenes

la base de nuestros grupos de trabajo y, lo más importante, del futuro de la investiga-ción en Andalucía. Por eso han sido ellos los verdaderos protagonistas de la reunión, los “menos jóvenes” solo hemos aportado nuestro bagaje de experiencia que llevamos acumulado en la mochila, a la hora de orga-nizar y conducir de alguna forma el evento.

Por dar algunos datos numéricos, par-ticiparon 73 investigadores andaluces, presentando 49 comunicaciones científi-cas, seis de ellas en forma de cartel y cua-renta y tres orales, distribuidas en seis sesiones, tres simultáneas por la maña-na y tres por la tarde, que abordaban los principales temas de investigación de los distintos grupos de investigación, a sa-ber: farmacología cardiovascular (8 pre-sentaciones), neuropsicofarmacología y


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dolor (10 presentaciones), farmacología clí-nica (7 presentaciones), farmacología del aparato digestivo (4 presentaciones), qui-mioterapia (5 presentaciones), endocri-no y metabolismo (5 presentaciones) y un apartado de miscelánea (4 presentaciones) enel que se incluyeron aquellos temas que no encajaban en los apartados anteriores.

El acto inaugural estuvo presidido por el Secretario General de Universidades e Inves-tigación de la Junta de Andalucía, Francisco Triguero Ruiz, quien no dudó en animar a los distintos grupos andaluces a presentar pro-puestas y proyectos ya que, a pesar del mo-mento de crisis económica en el que estamos inmersos, la institución que representa pone en último lugar del posible recorte presupues-tario las ayudas proyectos de investigación.

El acto de clausura lo presidió el Vicerrec-tor de Investigación de la Universidad de Má-laga, José Angel Narváez Bueno, asistiendo también la Presidenta de la Sociedad Española de Farmacología, Teresa Tejerina Sánchez. Se concedieron seis premios a las mejores comu-nicaciones, uno concedido por la Fundación General de la Universidad de Málaga y cinco por la Sociedad Española de Farmacología.

Todos los miembros del Departamento de Farmacología de Málaga pusimos el máximo empeño para que esta reunión fuese fructí-fera, agradable y con visos de continuidad anual. Pensamos modestamente que se consi-guió, gracias a la participación activa y cola-boración de los asistentes, de la Junta Directi-va de la Sociedad Española de Farmacología, del equipo de gobierno de la Facultad de Me-dicina de Málaga, de la Fundación General de la Universidad de Málaga, de la Cátedra de Economía de la Salud y Uso Racional del Medicamento de Málaga y el apoyo institu-cional del Ilustre Colegio Oficial de Médicos y el de Farmacéuticos de la provincia de Má-laga, aunque en parte el buen ambiente tam-bién estaba catalizado por la hazaña histórica que nuestra selección de fútbol había gestado el día anterior en Sudáfrica. Como signo del espíritu de continuidad de estas reuniones el año próximo tendremos la tercera de ellas en Sevilla, organizada por el Departamento de Farmacología de la Facultad de Farmacia.

En definitiva, pensamos que en este tipo de reuniones cada uno de nosotros extraemos alguna enseñanza: los jóvenes, posiblemen-te “foguearse” en los ámbitos congresuales y romper esa barrera invisible que muchas ve-ces paraliza a un investigador novel para ex-poner en público sus resultados; los menos jóvenes, conocer lo que estamos haciendo en nuestra propia comunidad autónoma y apren-der del espíritu, el entusiasmo y conocimien-tos que van adquiriendo los jóvenes investi-gadores. Solo por eso ya mereció la pena esta reunión y esperamos con optimismo e interés la próxima, en la que las posibles colabora-ciones entre grupos se inicien en unos casos o se consoliden en otros. La implicación de la Sociedad Española de Farmacología, apo-yando la reunión y contribuyendo económi-camente en la concesión de los premios a las mejores comunicaciones, es un estímulo que debe animar a nuestros jóvenes investigado-res a la realización de este tipo de encuentros.


Normas para los autores de colaboracionesBasadas en las “normas uniformes para los originales enviados a las re-vistas biomédicas”, redactadas por el Comité Internacional de Edi-tores de Revistas Médicas.

Actualidad en Farmacología y Terapéutica (AFT) es una revis-ta de educación continuada que persigue informar y formar a los profesionales del medicamento, sobre los aspectos más actuales de la farmacoterapia. Por ello, publica solo artículos de revisión y actualización sobre los más variados aspectos de las propieda-des de los fármacos, siempre en el contexto de su aplicación en la profilaxis y terapéutica de las enfermedades humanas. La in-formación y contenido de sus distintas secciones se fundamenta-rá en estudios serios y objetivos y se apoyará siempre en el más completo rigor científico. Todas sus secciones se editarán en len-gua castellana.

Los trabajos deben ser inéditos y no estar en fase de publicación, o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redactarán si-guiendo las instrucciones a los autores que se describen más aba-jo y se remitirán por correo electrónico a la siguiente dirección: [email protected]

Los manuscritos se acompañarán de una carta en la que se espe-cificará que el trabajo no ha sido publicado, ni está en fase de pu-blicación, en ninguna otra revista.

Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajustar-se en su confección a las normas dadas más abajo y redactarse en forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedan como propie-dad de los editores y no podrán ser reimpresos sin autorización de los mismos. Asimismo, los editores se reservan el derecho de realizar los cambios necesarios para conseguir una mayor homo-geneidad en lo referente a la corrección, expresión y claridad idio-mática de los mismos. En los trabajos sólo se utilizarán los nom-bres genéricos de los fármacos, en minúsculas.

La Redacción acusará recibo de los originales. En el plazo más breve posible (entre uno y dos meses), comunicará a sus autores la aceptación o no del trabajo, la fecha aproximada de su publica-ción y la sugerencia de posibles modificaciones. La responsabili-dad del contenido de los trabajos recaerá exclusivamente sobre los autores que los firman.

Artículos originales

Los artículos con referencias al tratamiento de enfermedades con-cretas, harán énfasis en el tratamiento farmacológico, farmacoci-nética y pautas terapéuticas. Las referencias a la descripción de la enfermedad y a su diagnóstico deben ser mínimas (una página inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser el medicamento y las alusiones a la enfermedad deben ser las mínimas para poder ra-zonar las distintas opciones terapéuticas.

La extensión de los artículos no debe superar las 15 páginas a máquina, y unas 5 figuras o tablas. Constarán de las siguientes secciones:

Portada: Contendrá el título del trabajo en letras mayúsculas, ini-ciales del nombre de cada autor seguidas del o de los apellidos; departamento, servicio y centro en el que se ha realizado.

Presentación: Consistirá en una corta frase de no más de ocho lí-neas mecanografiadas, distinta del resumen, que resaltará el inte-rés del trabajo e inducirá a su lectura. Se escribirá en hoja aparte.

Texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte y redac-tarse siguiendo una secuencia lógica en hojas consecutivas. Se or-ganizará con epígrafes y subtítulos que faciliten su lectura.

Resumen: Se iniciará su redacción en hoja aparte y su extensión no será superior a las 200 palabras. Esta página debe ir al final, antes de la bibliografía.

Bibliografía: : Se citará en el texto mediante numeración corre-lativa, según el orden de aparición en el mismo. En la relación bibliográfica las referencias aparecerán, igualmente, con la nu-meración correlativa, con el mismo orden de aparición que en el texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliográficas deben seleccio-narse escrupulosamente (20 como máximo), sin que la necesaria limitación (por razones de espacio) merme la calidad y el rigor científico de los trabajos.

Las referencias de artículos de revistas incluirán: apellidos e ini-cial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, título, pu-blicación (sin abreviaturas), año, volumen, primera y última pá-gina. Ejemplo:

Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group A be-ta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique. Journal of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.

Las referencias de libros incluirán: apellidos e inicial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, título, editor/es la (si lo hay), editorial, lugar y año de publicación y páginas. Ejemplo:

Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Análisis de los agentes antimicrobia-nos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.): Manual de Microbiología Clínica. Salvat, Barcelona, 1981, pp. 437-440.

Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se reseñarán cinco frases entresacadas del texto, que resalten los aspectos más rele-vantes del mismo.

Iconografía: Las tablas, figuras, cuadros, gráficas, esquemas, diagramas, fotografías, etc., deben numerarse con números or-dinales, utilizando, tanto en el texto como en su título, la palabra completa “sin abreviaturas” (V.G.: tabla 1, figura 3). Las tablas, en formato word, llevarán su título (a continuación del número co-rrespondiente) en su parte superior. Las figuras, cuadros, gráfi-cas, esquemas, diagramas y fotografías portarán su título, a con-tinuación del número correspondiente en su parte inferior. Cada uno de estos materiales iconográficos se remitirá en formato digi-tal (jpeg, tiff, eps), separados del artículo, en un archivo de ima-gen con una resolución de 300 ppp (puntos por pulgada).

Nota importante: no pegar las imágenes en un documento de word, puesto que reduce notablemente su calidad . Enviar siem-pre en los formatos anteriormente especificados.

Contacto:

Luis Gandía Juan.Redactor Jefe. Instituto Teófilo HernandoFacultad de Medicina. UAM. Avda. Arzobispo Morcillo, 428029-MadridTlfo.: 91 497 53 96 Fax: 91 497 31 20c.e.: [email protected]

www.congresofarmacologialeon.com

· d i r e c t o r antonio garcía garcía r e d a c t o r je f e luis gandía juan s u b d i r e...

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