Наследственные опухолевые синдромы
DESCRIPTION
Наследственные опухолевые синдромы. Е.Н. Имянитов НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова С .- Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова С.-Петербург. Наследственные опухолевые синдромы. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/1.jpg)
Наследственные опухолевые синдромы
Е.Н. Имянитов
НИИ онкологии им. Н.Н. ПетроваС.-Петербургский государственный педиатрический
медицинский университетСеверо-Западный государственный медицинский
университет им. И.И. Мечникова
С.-Петербург
![Page 2: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/2.jpg)
Наследственные опухолевые синдромы
• Около 30 разновидностей• Фенокопии (один и тот же синдром
может вызываться разными генами)
![Page 3: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/3.jpg)
Наследственные опухолевые синдромы
• (Фатальная) предрасположенность к определённым разновидностям рака
• Самое частое наследственное заболевание (1-2% популяции)
• 10% опухолей молочной железы, 20% карцином яичника, 3% новообразований толстой кишки и эндометрия, …
![Page 4: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/4.jpg)
«Классический» механизм: инактивация оставшегося аллеля
![Page 5: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/5.jpg)
Гаплонедостаточность: эффект снижения «дозы» гена
LOH• CHEK2: 3/18 (17%)• BLM: 0/10 (0%)• NBS1: 1/4 (25%)
5
![Page 6: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/6.jpg)
Клинические характеристики наследственных опухолей
- НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ
- МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ- ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ
- Особенности гистологического строения и молекулярного фенотипа
![Page 7: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/7.jpg)
21.2%
10.1%
6.1%4.4%
1.6%
</=40 лет
40-60 лет
>60 лет
0.0%
билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ
BRCA1 5382insC и возраст пациенток
![Page 8: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/8.jpg)
Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC
мутации
3 признака 2 признака 1 признак нет признаков
25.0%
15.6%
7.6%
25.0%
15.6%
7.6%
2.6%
![Page 9: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/9.jpg)
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
- ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
- ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
![Page 10: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/10.jpg)
Риск у носителей мутаций
• 80-90% для большинства генов, открытых в ходе анализа «раковых семей»
• 50-70% при популяционном анализе
• Роль (генетических) модификаторов
![Page 11: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/11.jpg)
GPRC5A c.183delG [p.Arg61fs]: модификатор пенетрантности BRCA1
• GPRC5A: orphan G protein-coupled receptor
12
![Page 12: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/12.jpg)
Координированная экспрессия GPRC5A и BRCA1
13
![Page 13: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/13.jpg)
14
![Page 14: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/14.jpg)
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ
- ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
- ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
![Page 15: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/15.jpg)
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ
- 5-10% ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 10-15% ПАЦИЕНТОК с РЯ
- Гены BRCA1, BRCA2: пенетрантность > 85% (фатальные!)
- Некоторые другие (новые) гены; все – репарация (двунитевых повреждений) ДНК
![Page 16: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/16.jpg)
BRCA1-ассоциированные опухоли
• В организме: инактивация одного аллеля BRCA1
• В опухоли: инактивация обоих аллелей BRCA1
• Чувствительность к препаратам платины• Резистентность к «золотому стандарту»
лечения РМЖ – таксанам• PARP-ингибиторы
![Page 17: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/17.jpg)
BRCA1+ АТ-резистентный РМЖ: уникальная чувствительность к цисплатину!
Moiseyenko et al., 2010
![Page 18: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/18.jpg)
19
• Рак желудка является частью BRCA1-ассоциированного синдрома
• Врождённая или соматическая утрата BRCA1 ассоциирована с чувствительностью к препаратам платины
![Page 19: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/19.jpg)
Риск у родственников
![Page 20: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/20.jpg)
Принцип передачи доминантной мутацииот гетерозиготы
![Page 21: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/21.jpg)
Риск у родственников
![Page 22: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/22.jpg)
Этнические аспекты: BRCA1 5382insC
23
~0.1% в популяции3.7% у больных РМЖ10% у больных РМЖ «высокого риска»10-15% у больных РЯ
![Page 23: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/23.jpg)
BRCA1 5382insC
• 70-80% мутаций BRCA1• Только у славян• Выполнение полного BRCA1/BRCA2-
теста увеличивает стоимость анализа в 10-40 раз!
![Page 24: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/24.jpg)
1 мутация vs. полный BRCA1/BRCA2 тест
• Количество признаков наследственного рака
• Национальность• Клиническая мотивация
![Page 25: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/25.jpg)
Этические аспекты
• Проблема преувеличена…• Риск ущемления прав носителей
мутаций?• Кто может / должен информировать
родственников?
• Необратимость профилактических операций
![Page 26: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/26.jpg)
• Массивное параллельное секвенирование (massive parallel sequencing)
• Секвенирование нового поколения (next generation sequencing, NGS)
• Глубокое секвенирование (deep sequencing)
![Page 27: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/27.jpg)
Секвенирование нового поколения
Yoshida K, et al. Jpn J Clin Oncol 2013; 43:110-5.
![Page 28: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/28.jpg)
Next generation sequencing (NGS)
• Многократные «прочтения» случайных фрагментов ДНК, затем сборка посредством биоинформатического анализа
• Возможно «прочтение» индивидуального генома в течение нескольких дней
• Через 3-5 лет станет рутинным методом обследования новорожденных (скрининг наследственных заболеваний)
• Наиболее значимое событие в биомедицине после изобретения ПЦР в 1984 г.?
• Очень сложная методика, пока нельзя применять в рутинной клинической практике
![Page 29: Наследственные опухолевые синдромы](https://reader033.vdocuments.co/reader033/viewer/2022061618/568135e6550346895d9d5ace/html5/thumbnails/29.jpg)
49
Молекулярная генетикаА.П. СоколенкоА.Г. ИевлеваЕ.В. ПреображенскаяН.В. МитюшкинаЕ.Н. СуспицынЕ.Ш. КулигинаТ.В. ГородноваГ.А. ЯнусС.Н. АбышеваО.А. ЗайцеваО.С. ЯцукА.В. ТогоК.П. ХансонЕ.Н. Имянитов
МорфологияА.О. ИванцовК.В. ШелеховаД.Е. МацкоК.М. Пожарисский
КолопроктологияА.Н. Корнилов
МаммологияД.А. ВоскресенскийЕ.М. Бит-СаваА.А. БессоновТ.Ю. СемиглазоваВ.Ф. Семиглазов
ГинекологияО.С. ЛобейкоН.Ю. КрыловаТ.В. ГородноваС.Я. Максимов
Торакальная хирургияС.А. РаджабоваЕ.В. Левченко
ТерапияС.А. ПроценкоА.В. НовикН.М. ВолковФ.В. МоисеенкоВ.А. ЧубенкоВ.М. Моисеенко